Ph陽性白血病の低分子量G蛋白質を介したシグナル伝達機構の治療標的としての検討

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22591030
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 黒須 哲也 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (40361696)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 血液腫瘍学

研究概要

PECAM-1はCD31とも呼ばれる130kDのimmunoglobulin superfamilyの接着分子で、内皮細胞と造血細胞に広範に発現する 。2つのチロシンリン酸化部位ITIM領域を有し、 細胞シグナル伝達を御することが報告されている。慢性骨髄性白血病やPh陽性急性リンハ゜芽球性白血病引き起こす融合型チロシンキナーゼBCR/ABL発現細胞において、BCR/ABLおよびSrcファミリリーキナーゼがPECAM-1のITIM領域をリン酸化することを見いだした。ITIMのチロシンリン 酸化によりSHP2結合し脱リン酸化するとともに、Gab2とも複合体を形成し、細胞内シのシグナル伝達の制御に関与することが推察された 。BCR/ABLチロシンキナーゼ阻害薬imatinib耐性変異E255KやT315Iはより強くPECAM -1を リン酸化した。BCR/ABL発現細胞にPECAM-1をを過剰発現すにより、Rap1/MEK経路の活性化と細胞接着亢進し、imatinibやBCR/ABLチロシンキナーゼ第二世代阻害薬dasatinibによるmitochondria障害 caspaseの活性化を介したアポートーシス誘導を抑制した。これらの結果よりPECAM-1はBCR/ABL 性白血病において、薬剤耐性や白血病化の進展に関与していることが推察された。

研究成果

• [雑誌論文] PECAM-1 is involved in BCR/ABL signaling and may downregulate imatinib-induced apoptosis of Philadelphia chromosome-positiveleukemia cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Wu N, Kurosu T, Oshikawa G, Nagao T,Miura O
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 42(2) ページ: 419-28
  • DOI: doi:10.3892/ijo.2012.1729
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrenceof chronic active Epstein-Barr virus infection from donor cells after achieving complete response through allogeneic bone marrow transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Imadome K, Wang L, Wu N, Kurosu T, Wake A, Yamamoto H, Ota Y, Harigai M, Fujiwara S,Miura O
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 51(7) ページ: 777-82
  • URL: http://dx.doi.org/10.2169/internalmedicine.51.6769
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Cbl and Cbl-b ligases mediate17-allylaminodemethoxygeldanamycin-indu ced degradation of autophosphorylated Flt3 kinase with internal tandemduplication through the ubiquitin proteasome pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshikawa G, Nagao T, Wu N, Kurosu T,Miura O
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 30263-30273
  • DOI: doi:10.1074/jbc.M111.232348
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA damage stress and inhibitionof Jak2-V617F cause its degradation and synergistically induce apoptosis through activation of GSK3beta (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagao T, Oshikawa G, Wu N, Kurosu T,Miura O
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 ページ: e27397
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0027397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancementof imatinib-inducedapoptosis ofBCR/ABL-expressing cells by nutlin-3 through synergistic activation of the mitochondrial apoptotic pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Wu N, Oshikawa G, KagechikaH,Miura O
  • 雑誌名: Apoptosis 巻: 15 ページ: 608-620
  • DOI: doi:10.1007/s10495-010-0457-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal evolution with double Ph followed by tetraploidy in imatinib-treated chronic myeloid leukemia with e19a2 transcript in transformation (2010)
  • 著者名/発表者名: Oshikawa G, Kurosu T, Arai A,Murakami N,Miura O
  • 雑誌名: Cancer Genet Cytogenet 巻: 199 ページ: 56-61
  • DOI: doi:10.1016/j.cancergencyto.2010.01.018
  • 査読あり
• [学会発表] Interplay between Chk1-and p53-mediated checkpoint signaling in BCR/ABL-expressing cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Wu N, Nogami A, OshikawaG, Nagao T, Miura O
  • 学会等名: 第74回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121019-21
• [学会発表] Molecularmechanisms for differential responses of Flt3-ITD and -TKD to molecular targeted therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Oshikawa G, Nagao T, Nogami A, Wu N, Kurosu T, Miura O
  • 学会等名: 第74回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121019-21
• [学会発表] Aberrant signaling thatinvolves Jak2-V617F and Lyn in a newly established leukemia cell line, PV-T1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagao T, Yamamoto M, Oshikawa G, Nogami A, Wu N, Kurosu T, Tohda S, Miura O
  • 学会等名: 第74回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121019-21
• [学会発表] Inhibition of BCR/ABL downregulates Chk1 to induce apoptosis synergistically with chemotherapeutics (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Wu N, Oshikawa G, Nagao T, Miura O
  • 学会等名: 第73回日本血液学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111014-16
• [学会発表] PECAM-1 possibly mediates BCR/ABL signaling and modulates imatinib sensitivity of Ph+ leukemic cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Wu N, Kurosu T, Oshikawa G, Nagao T, Miura O
  • 学会等名: 第73回日本血液学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111014-16
• [学会発表] Inhibition of Jak2-V617F under DNA-damage stress induces its degradation and synergistic apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagao T, Oshikawa G, Wu N, Kurosu T, Miura O
  • 学会等名: 第73回日本血液学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111014-16
• [学会発表] Chemotherpy resistance through enhanced Chk1activation by BCR/ABL, Flt-ITD and Jak2-V67F (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Wu N, Suzuki T, Oshikawa G, Nagao T,Miura O
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20100924-26
• [学会発表] c-Cbl-mediated ubiquitination of Flt3-ITD and cellularmechanisms regulating its degradation (2010)
  • 著者名/発表者名: Oshikawa G, Wu N, Nagao T, Suzki T, Kurosu T, Miura O
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20100924-26
• [学会発表] Roles for PECAM-1 (CD31) in signaling from andleukemogenesis by BCR/ABL (2010)
  • 著者名/発表者名: Wu N, Kurosu T, Suzuki T, Oshikawa G, Nagao T, Miura O
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20100924-26
• [学会発表] Molecular mechanismsregulating DNA damage-induced degradation of Jak2-V617F and apoptosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagao T, Wu N, Oshikawa G, Suzuki T, Kurosu T, Miura O
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20100924-26
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/hema/index.ht ml