治療関連造血器腫瘍発症の予防を目指した病態および分子機序の解明

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22591038
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 原田 結花 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (50379848)
• 研究分担者: 原田 浩徳 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 講師 (10314775)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 治療関連造血器腫瘍 / 遺伝子異常 / 急性前骨髄球性白血病 / RUNX1 / 骨髄異形成症候群 / MLL / エトポシド / BMI1

研究概要

治療関連造血器腫瘍の頻度や遺伝子異常、原因となる薬剤について解析を行い、急性前骨髄球性白血病(APL)治癒後の治療関連白血病に RUNX1 変異やキメラ遺伝子が関与することを示した。APL 治療プロトコール含まれるエトポシドが造血幹細胞に対して MLL や RUNX1 遺伝子のゲノム障害を引き起こす可能性を示唆した。さらに RUNX1 変異が BMI1 と協調して治療関連 MDS/AML発症に関わることを検証した。

研究成果

• [雑誌論文] RUNX1/AML1 mutant collaborates with BMI1 overexpression in the development of human and murine myelodysplastic syndromes (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Inoue D, Ding Y, Imagawa J, Doki N, Matsui H, Yahata T, Matsushita H, Ando K, Sashida G, Iwama A, Kitamura T, Harada H
  • 雑誌名: Blood
• [雑誌論文] MDS に対するメチル化阻害剤による治療の現状と展望 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田結花,原田浩徳
  • 雑誌名: 液内科 巻: 66(3) ページ: 316-322
• [雑誌論文] 急性前骨髄球性白血病.特集:臨床血液学 今後の展望(2013 年版)-骨髄系疾患- (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田結花,原田浩徳
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 54(1) ページ: 49-60
• [雑誌論文] A sharp fluctuation in peripheral blood cells shortly after dasatinib administration (2012)
  • 著者名/発表者名: Imagawa J, Tanaka H, Matsumoto K, Morita K, Harada Y, Harada H
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 96(2) ページ: 194-199
  • DOI: DOI:;10.1007/ s12185-012-1138-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expansion of CD8+/perforin+ T-cells predicts response to ciclosporin A therapy in patients with erythroid hypoplasia/aplasia (2012)
  • 著者名/発表者名: Nitta H, Harada Y, Hyodo H, Kimura A, Harada H
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 157(5) ページ: 641-645
  • DOI: DOI:;10.1111/j.1365-2141.2012. 09057.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant expression of RasGRP1 cooperates with gain-of-function NOTCH1 mutations in T-cell leukemogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Oki T, Harada Y, Harada H, Kitamura T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26(5) ページ: 1038-1045
  • DOI: DOI:;10.1038/leu.2011.328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphologic analysis in myelodysplastic syndromes with del(5q) treated with lenalidomide. A Japanese multiinstitutional study (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuda A, Harada H, Ozawa K
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 36(5) ページ: 575-580
  • DOI: DOI:;10.1016/j.leukres. 2011.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kanakura Y: C-terminal mutation of RUNX1 attenuates the DNA-damage repair response in hematopoietic stem cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, Matsumura I, Harada H, Harada Y
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26(2) ページ: 303-311
  • DOI: DOI:10.1038/leu.2011.202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fyn is not essential for Bcr-Abl-induced leukemogenesis in mouse bone marrow transplantation models (2012)
  • 著者名/発表者名: Doki N, Harada Y, Harada H, Kitamura T
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 95(2) ページ: 167-175
  • DOI: DOI: :10.1007/s12185-011-0994-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] RUNX1 異常によるAML.特集:急性骨髄性白血病:分子異常と予後 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花,原田浩徳
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 67(10) ページ: 2433-2439
• [雑誌論文] MDS の分子病態[特集:MDS をめぐる最近の進歩-治癒を目指して] (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花,原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 65(3) ページ: 300-307
• [雑誌論文] 骨髄異形成症候群(MDS)と慢性骨髄性白血病(CML)における白血病移行の分子機構.第73回日本血液学会学術集会シンポジウム 11 (2012)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄,大河内直子,井上大地,戸上勝仁,内田智之,鍵山侑希,川畑公人,千葉 滋,原田結花,原田浩徳,北浦次郎,中原史雄
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 53(8) ページ: 734-739
• [雑誌論文] MDS における遺伝子変異の臨床的意義[特集:造血不全症] (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花,原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 64(5) ページ: 551-556
• [雑誌論文] 治療関連白血病の病因・病態と治療.造血器腫瘍学-基礎と臨床の最新研究動向-第2版 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花,原田浩徳
  • 雑誌名: 金倉 譲編.日本臨牀 巻: 70(suppl 2) ページ: 699-703
• [雑誌論文] 造血器腫瘍における EZH2 変異とその機能的意義[特集:造血器腫瘍の新たな分子病態とその臨床的意義] (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田結花,原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 64(2) ページ: 139-144
• [雑誌論文] Molecular mechanisms that produce secondary MDS/AML by RUNX1/AML1 point mutations (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Harada H
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 112(2) ページ: 425-432
  • DOI: DOI:10.1002/jcb.22974
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two types of C/EBP mutations play distinct but collaborative roles in leukemogenesis: lessons from clinical data and BMT models (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato N, Harada Y, Harada H, Kitamura T
  • 雑誌名: Blood 巻: 117(1) ページ: 221-233
  • DOI: DOI:10.1182/ blood-2010-02-270181
  • 査読あり
• [雑誌論文] Good's syndrome-associated pure red cell aplasia with myelodysplastic syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta H, Harada Y, Okikawa Y, Fujii M, Arihiro K, Kimura A, Harada H
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 50(18) ページ: 2011-2014
  • DOI: DOI:10.2169/internal medicine.50.5709
  • 査読あり
• [雑誌論文] 放射線発がん(骨髄異形成症候群・白血病)の分子病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花,原田浩徳
  • 雑誌名: 特集「放射線の人体影響～原爆・チェルノブイリの知見とフクシマ～」.血液フロンティア 巻: 21(12) ページ: 1775-1781
• [雑誌論文] MPN と遺伝.特集:骨髄増殖性腫瘍(MPN)の最新の進歩 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花,原田浩徳
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 66(11) ページ: 2552-2557
• [雑誌論文] MDS「分子病態」.第73回日本血液学会学術集会教育講演特集号 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 52(10) ページ: 1525-1534
• [雑誌論文] [解説]APL 治療後の二次性骨髄性腫瘍とその特徴 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花,原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 63(3) ページ: 382-288
• [雑誌論文] メチル化阻害剤の作用機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花,今川 潤,原田浩徳
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 21(9) ページ: 1291-1298
• [雑誌論文] Clinical and genetic features of therapy-related myeloid neoplasms after chemotherapy for acute promyelocytic leukemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Imagawa J, Harada Y, Shimomura T, Tanaka H, Okikawa Y, Hyodo H, Kimura A, Harada H
  • 雑誌名: Blood 巻: 116(26) ページ: 6018-6022
  • DOI: DOI:10.1182/blood-2010-06-289389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Giant granulocytic sarcoma of the vagina concurrent with acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22) translocation (2010)
  • 著者名/発表者名: Imagawa J, Harada Y, Yoshida T, Sakai A, Sasaki N, Kimura A, Harada H
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 92(3) ページ: 553-555
  • DOI: DOI:10.1007/ s12185-010-0676-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] AID- induced T-lymphoma or B-leukemia/ lymphoma in a mouse BMT model (2010)
  • 著者名/発表者名: Komeno Y, Harada Y, Harada H, Kitamura T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 24(5) ページ: 1018-1024
  • DOI: DOI:10.1038/leu.2010.40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hes1 immortalizes committed progenitors and plays a role in blast crisis transition in chronic myelogenous leukemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F, Harada Y, Harada H, Chiba S
  • 雑誌名: Blood 巻: 115(14) ページ: 2872-2881
  • DOI: DOI:10.1182/ blood-2009-05 -222836
  • 査読あり
• [雑誌論文] レナリドミド～骨髄異形成症候群の治療～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田結花,原田浩徳
  • 雑誌名: 血液フロンティア 2010 年別冊 巻: 20(S-1) ページ: 1733-1740
• [雑誌論文] DNA メチル化阻害剤～急性骨髄性白血病に対する効果～. (2010)
  • 著者名/発表者名: 今川 潤,原田浩徳
  • 雑誌名: 血液フロンティア 2010 年別冊 巻: 20(S-1) ページ: 1513-1519
• [雑誌論文] MDS に対するレナリドミド治療とその感受性因子 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田結花,原田浩徳
  • 雑誌名: 血液・腫瘍科 巻: 61 ページ: 690-698
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍における白血病移行の分子機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田結花,原田浩徳
  • 雑誌名: 血液・腫瘍科 巻: 61 ページ: 143-150
• [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (MDS) / acute myeloid leukemia (AML) in a mouse BMT model (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Inoue D, Doki N, Ding Y, Harada Y, Kitamura T
  • 学会等名: The 54th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Atlanta, GA, USA
  • 年月日: 20121208-11
• [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Inoue D, Ding Y, Imagawa J, Harada Y, Kitamura T
  • 学会等名: The 74th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20121019-21
• [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Kitamura T
  • 学会等名: The 71st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Kitamura T
  • 学会等名: ISEH 41st Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
  • 年月日: 20120823-26
• [学会発表] 放射線関連 MDS・白血病の発症機序における RUNX1/AML1 変異の役割「放射線障害と血液疾患」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第52回日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 20120614-16
• [学会発表] Molecular mechanisms of myelodysplastic syndromes by RUNX1/AML1 mutations (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 学会等名: The 3rd JSH International Symposium 2012 in Kawagoe
  • 発表場所: Kawagoe, Japan
  • 年月日: 20120526-27
• [学会発表] BMI1 Collaborates with RUNX1/AML1 Mutants in the Development of Human Myelodysplastic Syndrome (MDS) / Acute Myeloid Leukemia (AML) (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Ding Y, Imagawa J, Miyama T, Kimura A, Harada Y
  • 学会等名: The 53rd ASH Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 20111210-13
• [学会発表] 造血器腫瘍における RUNX1,MLL キメラ遺伝子発生プロセスの解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳,丁 曄,木村昭郎,原田結花
  • 学会等名: 造血器腫瘍における RUNX1,MLL キメラ遺伝子発生プロセスの解明
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111014-16
• [学会発表] 教育講演 MDS「分子病態」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111014-16
• [学会発表] Molecular mechanism to produce myeloid neoplasms by RUNX1 or MLL chimeras in human CD34+ cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 学会等名: The 18th International RUNX Workshop
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 20110814-17
• [学会発表] Clinical and genetic features of therapy-related myeloid neoplasms after chemotherapy for acute promyelocytic leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Imagawa J, Harada Y, Kimura A, Harada H
  • 学会等名: The 2nd JSH International Symposium
  • 発表場所: Nagasaki, Japan
  • 年月日: 20110423-24
• [学会発表] 放射線・化学療法関連骨髄系腫瘍の発症に関わる RUNX1/AML1 遺伝子点突然変異 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田結花,木村昭郎,原田浩徳
  • 学会等名: 第52回原子爆弾後障害研究会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-06-05
• [学会発表] 放射線関連 MDS・白血病の発症機序における AML1点突然変異の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第53回大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-10-20
• [学会発表] Molecular mechanisms to produce MDS/AML by C-terminal trancated type of AML1/RUNX1 mutations (2010)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Imagawa J, Kimura A
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-26
• [学会発表] A case of FPD/AML with a novel RUNX1 mutation (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Watanabe N, Harada H, Harada Y, Sadahira K, Fukuchi Y, Tsukada Y, Yokoyama K, Okamoto S, Nakajima H
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Molecular mechanism to produce MDS/AML by C-terminal truncated type of AML1/RUNX1 mutations (2010)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 学会等名: The 17th international RUNX workshop
  • 発表場所: Hiroshima
  • 年月日: 2010-07-14
• [学会発表] 慢性骨髄増殖性腫瘍からの白血病移行メカニズムの解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 丁 曄,原田結花,原田浩徳
  • 学会等名: 第6回麒麟塾
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-06-05
• [学会発表] 骨髄増殖性腫瘍からの白血病移行メカニズムの解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 丁 曄,原田結花,今川 潤,木村昭郎,原田浩徳
  • 学会等名: 第107回日本内科学会講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-04-10
• [図書] A New Challenge of Radiation Health Risk Management. Nakashima M, et al, (Eds.) (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 総ページ数: 151-160
  • 出版者: Nagasaki Newspaper
• [図書] EBM 血液疾患の治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 金倉 譲,木崎昌弘,鈴木律朗,神田善伸
  • 総ページ数: 590
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 造血器腫瘍とエピジェネティクス-治療への応用と新たな展開- (2012)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 総ページ数: 251
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 骨髄性白血病の発症機構.「I章.造血システムと腫瘍化」血液専門医テキスト (2011)
  • 著者名/発表者名: 日本血液学会
  • 総ページ数: 556
  • 出版者: 南光堂
• [図書] 骨髄異形成症候群(MDS)診療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松田 晃
  • 総ページ数: 183
  • 出版者: 中外医学社