白血病予後を司るNPM1とETS遺伝子MEFとの相互作用の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22591040
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 宮崎 泰司 長崎大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (40304943)
• キーワード: ETS遺伝子 / MEF / ELF4 / NPM1 / 急性骨髄性白血病 / 遺伝子変異 / 転写因子

研究概要

ETSファミリーに属し転写活性能を持つMEFと急性骨髄性白血病(AML)で最も高頻度に変異の見られるNPM1遺伝子産物との相互作用を調べるために、まず両者の結合を検討した。MEF, NPM1それぞれのcDNAを発現ベクターに挿入後、293T細胞に発現させた。それぞれのtagに対する抗体を用いて免疫沈降を実施し、両者が同一蛋白複合体に存在することが明らかとなった。さらに、in vitro translationによって両蛋白を合成し、その結合を確認できたことより両者がおそらく直接結合していると考えられた。NPM1蛋白によるMEF転写活性の変化を調べるためにIL-3プロモータの既知のMEF結合サイトを組み込んだルシフェラーゼレポーターを作成し、これとともにMEFとNPM1または変異NPM1発現プラスミドを293T細胞に導入し、MEF活性の変化を調べた。その結果、NPM1を発現させるとMEFによる転写活性は低下し、変異NPM1を発現させるとMEF活性はかえって上昇した。細胞溶出液を分画してWestern blot解析を行ったところ、NPM1は既報の通り野生型では核内に存在したが変異によって細胞質で同定されるようになった。しかし、MEFはNPM1変異の有無にかかわらず核内にのみ存在していた。このことより、NPM1変異の有無によるMEF活性能の変化は、その細胞内局在の変化によるものではないと考えられた。これまで、変異NPM1を有するAMLを特徴付ける分子機能の変化は明らかになっていないが、この研究によってNPM1変異による転写因子MEFの活性が上昇することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Pre-transplant imatinib-based therapy improves the outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for BCR-ABL-positive acute lymp hoblastic leukemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuta S, Matsuo K, Yagasaki F, Yujiri T, Hatta Y, Kimura Y, Ueda Y, Kanamori H, Usui N, Akiyama H, Miyazaki Y, Ohtake S, Atsuta Y, Sakamaki H, Kawa K, Morishima Y, Ohnishi K, Naoe T, Ohno R.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: Vol.25 ページ: 41-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk of Myelodysplastic Syndromes in People Exposed to Ionizing Radiation : a Retrospective Cohort Study of Nagasaki Atomic Bomb Survivors. (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga M, Hsu WL, Soda M, Takasaki Y, Tawara M, Joh T, Amenomori A, Yamamura M, Yoshida Y, Koba T, Miyazaki Y, Matsuo T, Preston DL, Suyama A, Kodama K, Tomonaga M.
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: Vol.29 ページ: 428-434
  • 査読あり
• [雑誌論文] High expression of 67-kDa laminin receptor relates to the proliferation of leukemia cells and increases expression of GM-CSF receptor. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Miyazaki Y, Sawayama Y, Tominaga S, Matsuo E, Yamasaki R, Inoue Y, Iwanaga M, Imanishi D, Tsushima H, Fukushima T, Imaizumi Y, Taguchi J, Yoshida S, Hata T, Tomonaga M
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: Vol.39 ページ: 179-186, e4
  • 査読あり
• [雑誌論文] A decision analysis of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adult patients with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first remission who have an HLA-matched sibling donor. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kako S, Morita S, Sakamaki H, Ogawa H, Fukuda T, Takahashi S, Kanamori H, Onizuka M, Iwato K, Suzuki R, Atsuta Y, Kyo T, Sakura T, Jinnai I, Takeuchi J, Miyazaki Y, Miyawaki S, Ohnishi K, Naoe T, Kanda Y
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: Vol.25 ページ: 259-265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized study of induction therapy comparing standard-dose idarubicin with high-dose daunorubicin in adult patients with previously untreated acute myeloid leukemia : JALSG AML201 Study. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohtake S, Miyawaki S, Fujita H, Kiyoi H, Shinagawa K, Usui N, Okumura H, Miyamura K, Nakaseko C, Miyazaki Y, Fujieda A, Nagai T, Yamane T, Taniwaki M, Takahashi M, Yagasaki F, Kimura Y, Asou N, Sakamaki H, Handa H, Honda S, Ohnishi K, Naoe T, Ohno R.
  • 雑誌名: Blood 巻: Vol.117 ページ: 2358-2365
  • 査読あり
• [雑誌論文] A randomized comparison of four courses of standard-dose multiagent chemotherapy versus three courses of high-dose cytarabine alone in post-remission therapy for acute myeloid leukemia in adults : the JALSG AML201 study. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki S, Ohtake S, Fujisawa S, Kiyoi H, Shinagawa K, Usui N, Sakura T, Miyamura K, Nakaseko C, Miyazaki Y, Fujieda A, Nagai T, Yamane T, Taniwaki M, Takahashi M, Yagasaki F, Kimura Y, Asou N, Sakamaki H, Handa H, Honda S, Ohnishi K, Naoe T, Ohno R
  • 雑誌名: Blood. 巻: Vol.117 ページ: 2366-2372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of enhancer of zeste homolog 2 with trimethylation of lysine 27 on histone H3 in adult T-cell leukemia/lymphoma as a target for epigenetic therapy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki D, Imaizumi Y, Hasegawa H, Osaka A, Tsukasaki K, Choi YL, Mano H, Marquez V, Hayashi T, Yanagihara K, Moriwaki Y, Miyazaki Y, Kamihira S, Yamada Y
  • 雑誌名: Haematologica 巻: (In Printed)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term study of indolent adult T-cell leukemia-lymphoma (ATL). (2010)
  • 著者名/発表者名: Takasaki Y, Iwanaga M, Imaizumi Y, Tawara M, Joh T, Kohno T, Yamada Y, Kamihira S, Ikeda S, Miyazaki Y, Tomonaga M, Tsukasaki K
  • 雑誌名: Blood 巻: Vol.115 ページ: 4337-4343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Array-based genomic resequencing of human leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Yuan J, Suetake I, Suzuki H, Ishikawa Y, Choi Y L, Ueno T, Soda M, Hamada T, Haruta H, Takada S, Miyazaki Y, Kiyoi H, Ito E, Naoe T, Tomonaga M, Toyota M, Tajima S, Iwama A, Mano H.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: Vol.29 ページ: 3723-3731
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imatinib for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia : results of a prospective study in Japan. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai T, Takeuchi J, Dobashi N, Kanakura Y, Taniguchi S, Ezaki K, Nakaseko C, Hiraoka A, Okada M, Miyazaki Y, Motoji T, Higashihara M, Tsukamoto N, Kiyoi H, Nakao S, Shinagawa K, Ohno R, Naoe T, Ohnishi K, Usui N
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: Vol.92 ページ: 111-117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in the distribution of subtypes according to the WHO classification 2008 between Japanese and German patients with refractory anemia according to the FAB classification in myelodysplastic syndromes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuda A, Germing U, Jinnai I, Araseki K, Kuendgen A, Strupp C, Iwanaga M, Miyazaki Y, Hata T, Bessho M, Gattermann N, Tomonaga M
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: Vol.34 ページ: 974-980
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transplantation of allogeneic hematopoietic stem cells for adult T-cell leukemia : a nationwide retrospective study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hishizawa M, Kanda J, Utsunomiya A, Taniguchi S, Eto T, Moriuchi Y, Tanosaki R, Kawano F, Miyazaki Y, Masuda M, Nagafuji K, Hara M, Takanashi M, Kai S, Atsuta Y, Suzuki R, Kawase T, Matsuo K, Nagamura-Inoue T, Kato S, Sakamaki H, Morishima Y, Okamura J, Ichinohe T, Uchiyama T
  • 雑誌名: Blood 巻: Vol.116 ページ: 1369-1376
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intensified consolidation therapy with dose-escalated doxorubicin did not improve the prognosis of adults with acute lymphoblastic leukemia : the JALSG-ALL97 study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jinnai I, Sakura T, Tsuzuki M, Maeda Y, Usui N, Kato M, Okumura H, Kyo T, Ueda Y, Kishimoto Y, Yagasaki F, Tsuboi K, Horiike S, Takeuchi J, Iwanaga M, Miyazaki Y, Miyawaki S, Ohnishi K, Naoe T, Ohno R.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: Vol.92 ページ: 490-502
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation Between Imatinib Pharmacokinetics and Clinical Response in Japanese Patients With Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Wakita H, Miura M, Scott SA, Nishii K, Masuko M, Sakai M, Maeda Y, Ishige K, Kashimura M, Fujikawa K, Fukazawa M, Katayama T, Monma F, Narita M, Urase F, Furukawa T, Miyazaki Y, Katayama N, Sawada K
  • 雑誌名: Clin Pharmacol Ther 巻: Vol.88 ページ: 809-813
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMLに対する分子標的療法の現状と展望 (2010)
  • 著者名/発表者名: 安東恒史、宮崎泰司
  • 雑誌名: 血液・腫瘍科 巻: 60巻 ページ: 448-453
• [雑誌論文] I.白血病の分子標的療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮崎泰司
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 37巻 ページ: 806-810
• [雑誌論文] [第71回日本血液学会学術集会 シンポジウム1 標準リスク急性白血病第一寛解期の治療選択-移植vs化学療法の臨床決断のための思考過程-]急性骨髄性白血病の場合-JALSGの経験から- (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮崎泰司
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 51巻 ページ: 471-476
  • 査読あり
• [雑誌論文] [第11回日本検査血液学会学術集会シンポジウム1 造血器腫瘍の改訂WHO2008分類の特徴と将来展望]2.AML/MDSの分類と新たな治療戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮崎泰司
  • 雑誌名: 日本検査血液学会雑誌 巻: 11巻 ページ: 364-371
• [雑誌論文] 臨床 1 実地診療に役立つ急性白血病の病型分類 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮崎泰司
  • 雑誌名: 治療学 巻: 44巻 ページ: 1365-1369
• [学会発表] Transcriptional Activity of MEF/ELF4 on the HDM2 Promoter Is Enhanced by the Mutation of the NPM1 Gene. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ando Koji, Matsuo Emi, Horio Kensuke, Tominaga Shinya, Imanishi Daisuke, Imaizumi Yoshitaka, Tsushima Hideki, Iwanaga Masako, Kiyoi Hitoshi, Naoe Tomoki, Miyazaki Yasushi
  • 学会等名: 52th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orando, FL, Orange Country Convention Center USA
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] ATL治療の進歩 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮崎泰司
  • 学会等名: 第42回日本内科学会九州支部主催教育講演会
  • 発表場所: 鹿児島大学医学部鶴陵会館(鹿児島県)
  • 年月日: 2010-11-14
• [学会発表] 骨髄異形成症候群の分子標的治療 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮崎泰司
  • 学会等名: 第48回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、グランドプリンスホテル京都(京都府)
  • 年月日: 2010-10-30
• [学会発表] 36month follow-up of a phase I / II study of nilotinib for imatinib-resistant or -intolerant CML-CP. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Oyashiki, Kensuke Usuki, Arinobu Tojo, Yasuhiro Maeda, Tatsuya Kawaguchi, Akira Matsuda, Yukio Kobayashi, Koichi Miyamura, Akirou Kimura, Yasushi Miyazaki, Taro Amagasaki, Eiji kawahara, Aira Wanajo, Tomoki Naoe
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2010-09-26
• [学会発表] Clinical significance of WT1mRNA expression level in patients with myelodysplastic syndrome(MDS). (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Nannya, Mineo Kurokawa, Yasunori Ueda, Jin Takeuchi, Hideto Tamura, Kiyoyuki Ogata, Hirohiko Shibayama, Keiko Niimi, Nobuhiko Emi, Toshiko Motoji, KouSasaki, kensuke Usuki, Hiroyasu Ogawa, Toru Sakura, Kazuma Ohyashiki, Keiya Ozawa, Masaharu Kasai, Yasushi Miyazaki, Yasunobu Morita, Akira Matsuda, Kaoru Tohyama, Daisuke Koga, Hiroya Tamaki, Kinuko Mitani, Tomoki Naoe, Haruo Sugiyama, Fumimaro Takaku
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2010-09-26
• [学会発表] Mutation of IDH1 and IDH2 genes in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Hoshino, Hitoshi Kiyoi, Syuuichi Miyawaki, Yasushi Miyazaki, Kazutaka Kuriyama, Masao Tomonaga, Tomoki Naoe
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] Decision analysis of HLA-matched unrelated stem cell transplantation for ALL in first remission. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Kako, Satoshi Morita, Hisashi Sakamaki, Hiroatsu Iida, Mineo Kurokawa, Koichi Miyamura, Heiwa Kanamori, Masamichi Hara, Naoki Kobayashi, Yasuo Morishima, Keisei Kawa, Taichi Kyo, Toru Sakura, Itsuro Jinnai, Jin Takeuchi, Yasushi Miyazaki, Shuichi Miyawaki, Kazunori Ohnishi, Tomoki Naoe, Yoshinobu Kanda
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] Coexistence of renal AL amyloidosis and gastrointestinal AA amyloidosis in multiple myeloma patient. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masataka Taguchi, Jun Taguchi, Daisuke Imanishi, Yoshitaka Imaizumi, Tomoko Hata, Takuya Fukushima, Kunihiro Tsukasaki, Yasushi Miyazaki
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] Prognostic impact of blood transfusion dependency in lower risk MDS patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoriko Inoue, Tomoko Hata, Jun Taguchi, Yoshitaka Imaizumi, Hideki Tsushima, Kazuhiro Nagai, Masao Tomonaga, Yasushi Miyazaki
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] 急性骨髄性白血病の分子病態と診断 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮崎泰司
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] The function of MEF is regulated by NPM1 that participate in leukemogenesis in AML. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koji Ando, Emi Matsuo, Shinya Tominaga, Kensuke Horio, Daisuke Imanishi, Yoshitaka Imaizumi, Hideki Tsushima, Hitoshi Kiyoi, Tomoki Naoe, Yasushi Miyazaki
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Progressive metastatic pulmonary calcification associated with adult T-cell leukemia/lymphoma(ATL). (2010)
  • 著者名/発表者名: Junya Makiyama, Jun Taguchi, Hidehiro Itonaga, Yoshitaka Imaizumi, Daisuke Imanishi, Takuya Fukushima, Tomoko Hata, Kunihiro Tsukasaki, Yasushi Miyazaki, Yuuji Ishimatsu, Tomayoshi Hayashi
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] BCR-ABL mutation status before and during nilotinib treatment in patients with CML and Ph+ALL. (2010)
  • 著者名/発表者名: Arinobu Tojo, Kazuma Ohyashiki, Chiaki Nakaseko, Yasushi Miyazaki, Taro Amagasaki, Eiji Kawahara, Masamitsu Yanada, Tomoki Naoe
  • 学会等名: 第72回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 骨髄異形成症候群に対する診断と治療の現状 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮崎泰司
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場・リーガロイヤルホテル大阪(大阪府)
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] AML/MDSの分類と新たな治療戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮崎泰司
  • 学会等名: 第11回日本検査血液学会学術集会
  • 発表場所: 東京ビックサイト(東京都)
  • 年月日: 2010-07-24
• [図書] Annual Review 血液2011 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮崎泰司
  • 総ページ数: 79-83
  • 出版者: (株)中外医学社(東京)
• [図書] 血液疾患最新の治療 2011-2013 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮崎泰司
  • 総ページ数: 131-137
  • 出版者: (株)南江堂(東京)