研究課題
アロ反応性エフェクターCD8陽性T細胞は、GVHDにおいて、標的臓器への組織障害の原因となり、その長期の生存持続は治療抵抗性の原因となる。一般に、これらのアロ反応性エフェクターCD8陽性T細胞(T_E)は最終分化段階であり、apoptotic induced cell death (AICD)で多くの細胞が速やかに消失するはずである。しかし、allo-HSCTにおいて、一部の細胞がメモリーT細胞として生存することで、GVHDが持続する。このメカニズムについては、来だ詳しく解明されていない。我々は、GVHD発症時に、標的臓器を攻撃するエフェクターT細胞(T_E)は、幹細胞システムと同様のメカニズムを使い、メモリー細胞として生存、持続し、GVHDを難治性化させること、そして、幹細胞の自己複製に重要な働きをしているポリコーム遺伝子EZH2が、この難治性GVHDの発症において重要な働きをしていることを報告した(Kato K et al.Biol Blood Marrow Transplant.2010)。そこで、EZH2がGVHDの治療標的となりうるかどうか検証するため、GVHDマウスモデル(メジャー不適合およびマイナー不適合)を用い、EZH2を抑制する働きをもつDZNepを投与、GVHD発症抑制や治療効果を検討した。いずれの系においても、GVHDに対する予防および治療効果を認めた。さらに、GVL効果は維持されていた。DZNep投与群のT_Eの解析から、EZH2がエフェクター関連遺伝子(IFNγ, Trail, Eomes, Tbx21など)にはあまり影響しない一方で、アボトーシス関連遺伝子Bimの発現を上昇、T_Eをアポトーシスに導き、(GVLを保ちながら)GVHDを抑制することを示した(Kato K et al BLOOD.2012)。難治性GVHD克服のためには、従来の単純なT細胞機能抑制に留まらず、シグナル伝達レベルでのメカニズムの理解が必要である。本研究結果は、GVHDの原因となっている分子を標的とすることで、白血病再発や感染症などの副作用を減少させ、効果的な治療法となりうることを示唆させる。
2: おおむね順調に進展している
EZH2を標的としたGVHD制御のメカニズムについて、明らかにでき、論文化することができた。
今後は、ドキシサイクリンによる制御可能なEZH2ノックダウンシステムやCD4-Cre/LoxPシステムを用いたEZH2コンディショナルノックアウトマウスを用い、より詳細なEZH2のT_E生存のメカニズムを明らかにするため、下流の転写因子群の同定、およびこれらの遺伝子の網羅的メチル化パターンを検討している。以上のようなGVHDにおけるメモリーT細胞形成過程におけるエピジェネティクスの理解は、EZH2だけではなく、より適切な新規標的治療(最大限の効果に、最小限の副作用)の開発につながると考えられる。
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