造血幹細胞移植後の致死的合併症である血栓性微小血管障害症に対する新規治療法の開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22591069
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 松本 雅則 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (60316081)
• 研究分担者: 藤村 吉博 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (80118033)
• キーワード: TMA / SCT / ADAMTS13 / VWF

研究概要

奈良医大輸血部では全国の医療機関からの依頼により血栓性微小血管障害症(TMA)の病態解析を行い、2011年12月末までに1085例のTMAの解析を終了した。そのうち、造血幹細胞移植(SCT)後にTMAを発症した症例は67例であった。SCT-TMA症例では、TMAの典型例である血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)とは異なり、ADAMTS13活性は著減しないことが報告されているが、我々の集積した症例の同活性は、4%の1例を除き、他の66例は10%以上であった。これらの症例はvon Willebrand因子(VWF)が増加していることより、ADAMTS13とVWFの酵素・基質のアンバランスがTMA発症の病因と考えられたが、診断時の検体のみしか解析できず、経時的な検討ができなかった。
そこで、奈良医大附属病院院内でのSCT症例について、TMA発症にかかわらず検体を保存し、解析した。現在まで5例のSCTについて解析を続行中であるが、明らかなTMAと診断されている症例はない。VWFの推移を解析したところ、3例でday5からday14にVWF抗原の上昇を認め、最高値286%、404%、590%であった。この時期は、移植細胞の生着時期に一致しており、生着時の免疫反応がVWFの上昇に関与している可能性が示唆された。これらの症例は、移植直後のdayOからVWF抗原量が169%、352%、219%と上昇していることより、移植前より血管内皮細胞障害が強い可能性がある。ADAMTS13活性に関して10%未満への著減例は認めなかったが、経時的に解析が終了した2例ではday10に33%、day19に26%に低下していた。
以上のようにSCT-TMAの発症機序として、ADAMTS13だけでなくVWFも重要であり、両者のバランスを経時的に解析することがTMA発症予測に重要であると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

TMAの発症症例が少ないこと、経時的な採血ができている症例が少ないことにより、症例の解析が遅れている。

今後の研究の推進方策

TMA解析センターへの依頼症例は、経時的な解析が困難なため、院内での症例をTMA発症有無にかかわらず、集積してTMA発症の有無で比較検討する。

研究成果

• [雑誌論文] The ADAMTS13 activity may predict the cumulative survival of patients with liver cirrhosis-in comparison with the Child-Turcotte-Pugh score and the MELD score (2012)
  • 著者名/発表者名: Takaya H, Uemura M, Fujimura Y, Matsumoto M, Matsuyama T, Kato S, Morioka C, Ishizashi H, Hori Y, Fujimoto M, Tsujimoto T, Kawaratani H, Kurumatani N, FukuiH
  • 雑誌名: Hepatology research 巻: 42 ページ: 459
  • DOI: 10.1111/j.1872-034X.2011.00950.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired idiopathic ADAMTS13 activity deficient thrombotic thrombocyt openic purpura in a population from Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Bennett CL, Isonishi A, Qureshi Z, Hori Y, Hayakawa M, Yoshida Y, Yagi H, Fujimura Y
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 ページ: E33029
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0033029
  • 査読あり
• [雑誌論文] H1N1 influenza (swine flu)-associated thrombotic microangiopathy with a gigantically high plasma ratio of von Willebrand factor to ADAMTS13 (2011)
  • 著者名/発表者名: Akiyama R, Komori I, Hiramoto R, Isonishi A, Matsumoto M, Fujimura Y
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 50 ページ: 643-647
• [雑誌論文] Epitope analysis of autoantibodies to ADAMTS13 in patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Moriki T, Igari A, Nakagawa T, Wada H, Matsumoto M, Fujimura Y, Murata M
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 128 ページ: 169-73
• [雑誌論文] Reduced larger VWF multimers at dawn in OSA plasmas reflect severity of apneic episodes
  • 著者名/発表者名: Koyama N, Matsumoto M, Tamaki S, Yoshikawa M, Fujimura Y, Kimura H
  • 雑誌名: Eur Resp J 巻: (印刷中)
  • DOI: 10.1183/09031936.00186210
  • 査読あり
• [雑誌論文] The homozygous p.C1024R-ADAMTS13 gene mutation links to a late-on set phenotype of Upshaw-Schulman syndrome in Japan
  • 著者名/発表者名: Taguchi F, Yagi H, Matsumoto M, Sadamura S, Isonishi A, Soejima K, Fujimura Y
  • 雑誌名: Thromb Haemost 巻: (印刷中)
  • DOI: 10.1160/TH11-11-0799
  • 査読あり
• [学会発表] A large-pore gel electrophorosis separates the complex in both of ADAM TS13 bound to VWF and to the IgG autoantibodies from unbound in plasma milieu (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本雅則
  • 学会等名: The 54^<th> American Society of Hematology annual meeting and exposition
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2011-12-08
• [学会発表] 造血幹細胞移植後致死的合併症に対する新鮮凍結血漿の新たな適応 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本雅則
  • 学会等名: 第55回日本輸血・細胞治療学会近畿支部総会
  • 発表場所: 兵庫医大(兵庫県)
  • 年月日: 2011-11-26
• [学会発表] Acquired idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura in a population from Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本雅則
  • 学会等名: 第73回日本血液学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-16
• [学会発表] Size of VWF multimers, modulated by therapeutic stem cell transplantation, determine an adverse reaction to bleeding or thrombotic microangiopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本雅則
  • 学会等名: XIII congress of ISTH
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2011-07-27