造血幹細胞移植後の致死的合併症である血栓性微小血管障害症に対する新規治療法の開発

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22591069
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 松本 雅則 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (60316081)
• 研究分担者: 藤村 吉博 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (80118033) ; 早川 正樹 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (30516729)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: SCT / TMA / VWF / ADAMTS13

研究概要

奈良医大輸血部では全国の医療機関からの依頼により血栓性微小血管障害症（TMA）の病態解析を行い、2012年12月末までに1149例のTMAの解析を終了した。そのうち、造血幹細胞移植(SCT)後にTMAを発症した症例は75例であった。SCT-TMA症例では、TMAの典型例である血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）とは異なり、ADAMTS13活性は著減しないことが報告されているが、我々の集積した症例でも、3％未満への著減は認めなかった。しかし、外部からの症例では、診断時の検体のみしか解析できず、経時的な検討ができなかった。
そこで、奈良医大附属病院院内でのSCT症例について、TMA発症の有無にかかわらず移植前から検体を収集し、ADAMTS13活性、VWF抗原、VWFマルチマー解析を行った。現在までに、TMA 3例、肝中心静脈閉塞症（VOD）7症例を含む20例のSCT症例について検体を集積し、解析を続行中である。肝VODは、TMAと同様にSCT後に発症する致死的合併症である。ADAMTS13活性は、当院のTMA/VOD症例でも著減例は無く、30-50％程度に低下する症例が多く、VWF抗原量は200％以上に上昇する症例が多かった。VWFマルチマー解析の結果、VODやTMAを発症する症例では、unusually large VWF multimer (UL-VWFM)が発症前に出現し、その後高分子量VWFが欠損するなどのVWFマルチマー異常が認められた。
以上のようにSCT-TMAの発症機序として、ADAMTS13ではなくVWFが重要であり、両者のバランスを解析することがTMA発症予測に重要であると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Two newborn-onset patients of Upshaw-Schulman syndrome with distinct subsequent clinical courses (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanabe S, Yagi H, Kimura T, Isonishi A, Kato S, Yoshida Y, Hayakawa M, Matsumoto M, Ohtaki S, Takahashi Y, Fujimura Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 90 ページ: 164-168
  • DOI: 10.1111/ejh.12057.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of genetic and predisposing factors in Japanese patients with atypical hemolytic uremic syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fan X, Yoshida Y, Honda S, et al. (Matsumoto M ４番目)
  • 雑誌名: Mol Immunol. 巻: 54 ページ: 238-246
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2012.12.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug-induced Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Successfully Treated with Recombinant Human Soluble Thrombomodulin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishijima Y, Hirata H, Himeno A, Kida H, Matsumoto M, Takahashi R, Otani Y, Inoue K, Nagatomo I, Takeda Y, Kijima T, Tachibana I, Fujimura Y, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 52 ページ: 1111-1114
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.52.9180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ratio of von Willebrand Factor Propeptide to ADAMTS13 Is Associated With Severity of Sepsis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukushima H, Nishio K, Asai H, Watanabe T, Seki T, Matsui H, Sugimoto M, Matsumoto M, Fujimura Y, Okuchi K.
  • 雑誌名: Shock. 巻: 39 ページ: 409-414
  • DOI: 10.1097/SHK.0b013e3182908ea7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pediatric idiopathic TTP diagnosed with decreased ADAMTS13 activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Morishima T, Nomura A, Saida S, Watanabe K, Yagi H, Matsumoto M, Fujimura Y, Heike T, Nakahata T, Adachi S.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 54 ページ: 422-423
  • DOI: 10.1111/j.1442-200X.2011.03467.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and recombinant analysis of botrocetin-2, a snake venom cofactor for von Willebrand factor-induced platelet agglutination. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Suzuki Y, Sakurai Y, Fujimura Y, Matsumoto M, Hamako J, Kokubo T, Kitagawa H, Kawsar SM, Fujii Y, Ozeki Y, Matsushita F, Matsui T.
  • 雑誌名: Biochemistry. 巻: 51 ページ: 5329-5338
  • DOI: 10.1021/bi300442c
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of epitopes on ADAMTS13 recognized by a panel of monoclonal antibodies with functional or non-functional effects on catalytic activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Igari A, Nakagawa T, Moriki T, Yamaguchi Y, Matsumoto M, Fujimura Y, Soejima K, Murata M.
  • 雑誌名: Thromb Res. 巻: 130 ページ: e79-83
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2012.06.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cilostazol down-regulates the height of mural platelet thrombi formed under a high-shear rate flow in the absence of ADAMTS13 activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yagi H, Yamaguchi N, Shida Y, Hayakawa M, Matsumoto M, Sugimoto M, Wada H, Tsubaki K, Fujimura Y.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 691 ページ: 151-155
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.07.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paucity of CD34-positive cells and increased expression of high-mobility group box 1 in coronary thrombus with type 2 diabetes mellitus. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Nishihira K, Matsuura Y, Ito T, Kawahara K, Hatakeyama K, Hashiguchi T, Maruyama I, Yagi H, Matsumoto M, Fujimura Y, Kitamura K, Shibata Y, Asada Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 224 ページ: 511-514
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.07.027.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ticlopidine-, clopidogrel-, and prasugrel-associated thrombotic thrombocytopenic purpura: a 20- year review from the Southern Network on Adverse Reactions (SONAR). (2012)
  • 著者名/発表者名: Jacob S, Dunn BL, Qureshi ZP, et al. （Mastumoto M 20番目）
  • 雑誌名: Semin Thromb Hemost. 巻: 38 ページ: 845-853
  • DOI: 10.1055/s-0032-1328894.
• [学会発表] 均一な集団と考えられるADAMTS13 活性著減（＜0.5%）後天性特発性TTP 150 例の解析.
  • 著者名/発表者名: 松本雅則，Bennett Charles，石西綾美，Qureshi Zenia，堀勇二，早川正樹，吉田瑶子，八木秀男， 藤村吉博.
  • 学会等名: 第34回日本血栓止血学会学術集会.
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] TTPの診断と治療におけるADAMTS13
  • 著者名/発表者名: 松本雅則
  • 学会等名: 第13回日本検査血液学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 抗ADAMTS13抗体と血栓性血小板減少性紫斑病
  • 著者名/発表者名: 松本雅則
  • 学会等名: 第40回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [図書] Annual Review 2013 血液 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本雅則、藤村吉博
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 中外医学社