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2011 年度 実績報告書

血管炎の新規な病態関連因子―ペプチドミクスによる網羅的探索と臨床的意義の基盤解析

研究課題

研究課題/領域番号 22591087
研究機関聖マリアンナ医科大学

研究代表者

尾崎 承一  聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (00231233)

研究分担者 加藤 智啓  聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (80233807)
黒川 真奈絵  聖マリアンナ医科大学, 医学部, 准教授 (90301598)
キーワードANCA関連血管炎 / 前向き臨床試験 / 病態関連ペプチド / プロテオミクス / アポリポ蛋白A-1
研究概要

本研究は顕微鏡的多発血管炎(MPA)の病態・病勢と関連性の高いバイオマーカーを網羅的検索により同定し、その臨床的意義を解明することを目的としている。昨年度は以下の成績を得た。
(1)AC13の同定とMPAの病態・病勢との関連:
MPA患者の標準治療前後の血清ペプチドの網羅的解析で検出したペプチドp1523は、アミノ酸配列からアポリポ蛋白質A-I(ApoA-I)のC末端13アミノ酸であり、AC13と命名された。MPA患者の治療前後で親タンパクのApoA-IはAC13と逆の変化を示した。AC13はヒト微小血管内皮細胞株を活性化してIL-6およびIL-8の転写と産生を増加させた。AC13は血管内皮細胞株を刺激してHsp27の産生を促進した。以上のことから、MPAの疾患活動性の高い時期には、ApoA-IのC末端からAC13が遊離して血中濃度が上昇し、血管内皮細胞に作用してIL-6およびIL-8などの分泌を亢進させMPAの病態に関与することが示唆され、AC13はMPAの新たなバイオマーカーとなることが示唆された(Arthritis Rheum 63:3613-24,2011)。
(2)AC13の多検体測定系の樹立:
AC13のN端をより高感度に認識する家兎抗血清を作成し、C端をBiotin標識した合成AC13、および、酵素標識Avidinを用いた競合ELISAを樹立した(未発表)。
(3)AC13の遊離機序の解析:
AC13はApoA-IのLeu254とSer255の間の切断により遊離されると考えられる。その機序を明らかにするため、昨年度はカテプシンGの関与を検索したが、ApoA-IとカテプシンGの反応系ではAC13の生成は認められなかった(未発表)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

MPA患者の標準治療前後の血清ペプチドの網羅的解析で、有意の変動を示したものとしてp1523を含め複数の候補ペプチドを検出したが、2年間の研究でp1523(AC13)の解析のみに焦点を当てざるを得なかった。しかし、それにより一定の成果は得られ、「AC13の臨床的意義」の研究成果の第一報をArthritis Rheum誌に掲載することができた。一方、AC13の多検体測定系の開発にも時間を要した。しかし、昨年度までに家兎抗AC13抗血清の作成、そこからポリクローナル抗AC13-IgGの精製、Biotin標識合成AC13の作成を経て、多検体の迅速なAC13測定を可能にする競合ELISAを樹立して、最終年度の解析に供することができた。また、AC13が親タンパクのApoA-Iからの遊離過程を明らかにするプロジェクトでも、まず、カテプシンGの関与の検討を重点的に行ったがネガティブな結果にとどまったことも、研究の遅れの遠因となった。

今後の研究の推進方策

以下のプロジェクトを有機的に推進する。
(1)昨年度に樹立した「競合ELISAによるAC13測定システム」を用いて、種々の病態・病勢の患者血清のAC13を測定し、血中AC13の臨床的意義の解朝に一定の結論を出す。
(2)AC13存在下にIL-6やIL-8の分泌をする血管内皮細胞株よりAC13受容体の同定を行い、AC13の生理活性の分子機序の解明を行う。
(3)ApoA-IのLeu254とSer255の間の切断酵素を同定し、ApoA-IからAC13が遊離する過程の分子機序を明らかにする。
(4)p1523/AC13以外にバイオマーカーとしての有用性があると考えられた残りのペプチドの中で、特にp1738およびp2503の2つのペプチドに注目してAC13と同様の解析を進める。

  • 研究成果

    (55件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (17件) (うち査読あり 14件) 学会発表 (35件) 図書 (3件)

  • [雑誌論文] Severity-based treatment for Japanese patients with MPO-ANCA-axxoclated vasculitis : the JMAAVstudy2012

    • 著者名/発表者名
      Ozaki S., Kurokawa M., et al
    • 雑誌名

      Mod Rheumatol.

      巻: (in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Improvement in health-related quality of life in MPO-ANCA-associated vasculitis patients treated with cyclophosphamide plus prednisolone : an analysis of 18 months of follow-up data from the JMAAV study2012

    • 著者名/発表者名
      Suka M., Ozaki S., et al
    • 雑誌名

      Mod Rheumatol.

      巻: (in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cutaneous polyarteritis nodosa associated with HLA-B39-positive undifferentiated spondyloarthritis in a Japanese patient2012

    • 著者名/発表者名
      Nakano H., Ozaki S., et al
    • 雑誌名

      Mod Rheumatol.

      巻: (in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Increased expression of S100 calcium binding protein A48 in GM-CSF-stimulated neutrophils leads to the increased expressions of IL-8 and IL-2012

    • 著者名/発表者名
      Katano M., Kurokawa M., et al
    • 雑誌名

      Clin Exp Rheumatol.

      巻: 29(5) ページ: 768-775

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel anti-peroxiredoxin autoantibady in patients with Kawasaki disease2012

    • 著者名/発表者名
      Fujieda M., Kurokawa M., et al
    • 雑誌名

      Microbiol Immunol.

      巻: 56(1) ページ: 56-61

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ウイルス性脳炎との鑑別に苦慮したCNSループスの一例2012

    • 著者名/発表者名
      唐澤里江、尾崎承一, 他
    • 雑誌名

      聖マリアンナ医科大学雑誌

      巻: 39(4) ページ: 251-258

    • 査読あり
  • [雑誌論文] AC13, a C-Terminal fragment of apolipoprotein A-I, Is a candidate biomarker for microscopic polyangiitis2011

    • 著者名/発表者名
      Takakuwa Y., Ozaki S., et al
    • 雑誌名

      Arthritis & Rheumatis.

      巻: 63(11) ページ: 3613-3624

    • DOI

      10.1002/art.30560

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Incidence and predictive factors for malignancies in 136 Japanese patients with dermatomyositis, polymyositis and clinically amyopathic2011

    • 著者名/発表者名
      Azuma K., Ozaki S., et al
    • 雑誌名

      Mod Rheumatol.

      巻: 21 ページ: 178-183

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Longterm survival and associated risk factors in patients with adultonset idiopathic inflammatory myopathies and amyopathic dermatomyositis : Experience in a single institute in Japan2011

    • 著者名/発表者名
      Yamasaki Y., Ozaki S., et al
    • 雑誌名

      J Rheumatol.

      巻: 38(8) ページ: 1815-1816

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Endogenous prostaglandin E2 inhibits aberrant overgrowth of rheumatoid synovial tissue and the development of osteoclast activity through EP4 receptor2011

    • 著者名/発表者名
      Shibata-Nozaki T., Ozaki S., et al
    • 雑誌名

      Arthritis & Rheum

      巻: 63(9) ページ: 2595-2605

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Advantage of higher-avidity CTL specific for Tax against human T-lymphotropic virus-1 infected cells and tumors2011

    • 著者名/発表者名
      Kitazono T., Ozaki S., et al
    • 雑誌名

      Cellular Immunology

      巻: 272 ページ: 11-17

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A patient with systemic lupus erythematosus presenting with exuberant callus formation after autologous bone grafting2011

    • 著者名/発表者名
      Karasawa R., Ozaki S., et al
    • 雑誌名

      J.St.Marianna Univ.

      巻: 2 ページ: 107-112

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Arthritogenecity of annexin7 revealed by phosphoproteomics of rheumatoid synoviocytes2011

    • 著者名/発表者名
      Kosuke M., Kurokawa M., et al
    • 雑誌名

      Ann Rheum Dis.

      巻: 70 ページ: 1489-1495

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 穿孔によって判明した小腸原発性diffuse large B cell lymphomaを合併したSjogren症候群の1例2011

    • 著者名/発表者名
      井上誠、尾崎承一, 他
    • 雑誌名

      臨床リウマチ

      巻: 24(1) ページ: 68-73

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 血管炎症候群2011

    • 著者名/発表者名
      尾崎承一
    • 雑誌名

      内科

      巻: 107(4) ページ: 589-594

  • [雑誌論文] 血管炎症候群2011

    • 著者名/発表者名
      尾崎承一
    • 雑誌名

      臨床検査

      巻: 55(11) ページ: 1164-1171

  • [雑誌論文] ANCA関連血管炎2011

    • 著者名/発表者名
      尾崎承一
    • 雑誌名

      Frontiers in Rheumatology & Clinical Immunology.

      巻: 5(2) ページ: 24-28

  • [学会発表] AC13, A C-terminal fragment of apolipoprotein A-1, is A candidate biomarker for microscopic polyangiitis2012

    • 著者名/発表者名
      Takakuwa Y., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] Severity-based treatment for Japanese patients with MPO-ANCA-associated vasculitis : The JMAAV Study2012

    • 著者名/発表者名
      Ozaki S., for the JMAAV study Gro
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] Prediction of prognosis by gene expression profiling of peripheral blood in Japanese patients with MPO-ANCA-associated vasculitis after standard treatment : JMAAV Subanalysis2012

    • 著者名/発表者名
      Ishizu A., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012.
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] Genetic Background of ANCA-associated vasculitis in a Japanese population : A candidate gene study2012

    • 著者名/発表者名
      Tsuchiya N., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] Useful biomarkers for Takayasu's arteritis2012

    • 著者名/発表者名
      Karasawa R., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] Preceding chronic or subacute forms of pulmonary fibrosis in 3 patients with antibody-associated vasculitis2012

    • 著者名/発表者名
      Yamasaki Y., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] Clinical features, Survival, and characteristics of pulmonary manifestations in patients with microscopic polyangiitis2012

    • 著者名/発表者名
      Maeda A., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] Two cases with inflammatory thoracic aortic aneurysm which were difficult to differentiate form infectious aortic aneurysms2012

    • 著者名/発表者名
      Ito H., Yamada H., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] Long-term follow up of cutaneous polyarteritis nodosa ; 3 cases report2012

    • 著者名/発表者名
      Yamasaki M., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] A case of cutaneous polyarteritis nodosa with necrotizing lymphadenopathy2012

    • 著者名/発表者名
      Tonooka K., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] Cutaneous polyarteritis nodosa associated with HLA-B39-positive undifferentiated spondyloarthritis in a Japanese patient : A case report2012

    • 著者名/発表者名
      Nakano H., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] Long-term safety and eddect of Rituximab in the treatment of 7 patients with ANCA-associated vasculitis2012

    • 著者名/発表者名
      Nagafuchi H., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] The impact of smoldering vasculitis at prognosis and incidence of complications in MPO-ANCA associated vasculitis2012

    • 著者名/発表者名
      Hayashi T., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] The effectiveness of mycophenolate mofetil for vasculitides2012

    • 著者名/発表者名
      Ooka S., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] Lemierre's syndrome : A case difficult to be differentially diagonosed from granulomatosis with polyangiitis2012

    • 著者名/発表者名
      Hiida M., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] A patient with cryoglobulinemia who was effectiverly treated with combination of double filtration plasmapheresis and plasma exchange2012

    • 著者名/発表者名
      Takakuwa Y., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] A case of primary vasculitis of the central nervous system with cerebral venous thrombosis2012

    • 著者名/発表者名
      Katsuyama N., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] A case of vasculitis of the central nervous system associated with hepatitis C virus2012

    • 著者名/発表者名
      Inoue M., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The Asia pacific meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
    • 発表場所
      Tokyo Conference Center, Shinagawa Tokyo
    • 年月日
      20120328-20120331
  • [学会発表] 全身性リウマチ性疾患の鑑別診断2011

    • 著者名/発表者名
      尾崎承一
    • 学会等名
      JCR2011全国中央教育研修会東京大会
    • 発表場所
      JA共済ビルカンファレンスルーム、東京
    • 年月日
      2011-12-18
  • [学会発表] 長期間にわたり膠原病と診断されていたMuckle-Wellsの一例2011

    • 著者名/発表者名
      土田興生、尾崎承一, 他
    • 学会等名
      第26回日本臨床リウマチ学会
    • 発表場所
      パシィフィコ横浜、神奈川
    • 年月日
      2011-12-03
  • [学会発表] 血管炎の診断と治療-ANCA関連血管炎を中心に2011

    • 著者名/発表者名
      尾崎承一
    • 学会等名
      第62回日本電気泳動学会
    • 発表場所
      横浜開港記念会館、神奈川
    • 年月日
      2011-11-12
  • [学会発表] Long-term survival and associated risk factors in 197 patients with adult-onset idiopathic inflammatory myopathies and amyopathic dermatomyositis : experience in a single institute in Japan2011

    • 著者名/発表者名
      Yamasaki Y., Ozaki S., et al
    • 学会等名
      The 4th East Asian Group of Rheumatology
    • 発表場所
      Keio Plaza Hotel, Tokyo
    • 年月日
      2011-10-15
  • [学会発表] 本邦関節炎患者における2010年ACR/EULAR分類基準の妥当性について2011

    • 著者名/発表者名
      山前正臣、尾崎承一, 他
    • 学会等名
      第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル、兵庫
    • 年月日
      2011-07-20
  • [学会発表] 関節リウマチ患者におけるトシリズマブの有効性、安全性の検討。。2011年7月202011

    • 著者名/発表者名
      木俣敬仁、尾崎承一, 他
    • 学会等名
      第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル、兵庫
    • 年月日
      2011-07-20
  • [学会発表] 再発性多発軟骨炎患者における血清中の可溶性TREM-1濃度の上昇2011

    • 著者名/発表者名
      山野嘉久、尾崎承一, 他
    • 学会等名
      第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル、兵庫
    • 年月日
      2011-07-20
  • [学会発表] 関節リウマチの合併する広範囲型間質性肺炎の臨床的特徴2011

    • 著者名/発表者名
      芳賀吉輝、尾崎承一, 他
    • 学会等名
      第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル、兵庫
    • 年月日
      2011-07-20
  • [学会発表] エタネルセプト投与後に発症した間質性肺炎の臨床的特徴2011

    • 著者名/発表者名
      山前正臣、尾崎承一, 他
    • 学会等名
      第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル、兵庫
    • 年月日
      2011-07-20
  • [学会発表] 日本人集団におけるANCA関連血管炎とBLKとの関連2011

    • 著者名/発表者名
      土屋尚之、尾崎承一, 他
    • 学会等名
      第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル、兵庫
    • 年月日
      2011-07-20
  • [学会発表] 関節リウマチ患者におけるエタネルセプト25mg/週の有効性の検討2011

    • 著者名/発表者名
      勝山直興、尾崎承一, 他
    • 学会等名
      第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル、兵庫
    • 年月日
      2011-07-19
  • [学会発表] Wegener肉芽腫症15症例の臨床的検討2011

    • 著者名/発表者名
      中野弘雅、尾崎承一, 他
    • 学会等名
      第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル、兵庫
    • 年月日
      2011-07-19
  • [学会発表] アレルギー性疾患を伴ったIgG4+MOLPS(IgG4関連多臓器リンパ増殖疾患)3例の検討2011

    • 著者名/発表者名
      蜂須賀智、尾崎承一, 他
    • 学会等名
      第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル、兵庫
    • 年月日
      2011-07-19
  • [学会発表] インフリキシマブが有効であったステロイド抵抗性腸管ベーチェット2例2011

    • 著者名/発表者名
      宮川秀俊、尾崎承一, 他
    • 学会等名
      第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル、兵庫
    • 年月日
      2011-07-19
  • [学会発表] 血管炎症候群の新たな治療2011

    • 著者名/発表者名
      尾崎承一
    • 学会等名
      第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル、兵庫
    • 年月日
      2011-07-18
  • [学会発表] 致死敵な器質化肺炎を発症した関節リウマチの一例2011

    • 著者名/発表者名
      土田興生、尾崎承一, 他
    • 学会等名
      第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル、兵庫
    • 年月日
      2011-07-18
  • [学会発表] First prospective trial in Japanese patients with MPO-ANCA-associated vasculitis2011

    • 著者名/発表者名
      Ozaki S., Yamada H., et al
    • 学会等名
      15th International Vasculitis & ANCA Workshop
    • 発表場所
      North Carolina, U.S.A.
    • 年月日
      2011-05-17
  • [図書] 好酸球性筋膜炎。「今日の治療指針2012」(山口徹、北原光夫、福井次矢編集)2012

    • 著者名/発表者名
      尾崎承一, 他
    • 総ページ数
      1,954
    • 出版者
      医学書院(東京)
  • [図書] 大動脈炎症候群。症候群ハンドブック2011

    • 著者名/発表者名
      菱山美絵、尾崎承一, 他
    • 総ページ数
      757
    • 出版者
      中山書店(東京)
  • [図書] 発熱。症例からたどる鑑別診断ロジカルシンキング2011

    • 著者名/発表者名
      尾崎承一, 他
    • 総ページ数
      304
    • 出版者
      (株)メジカルビュー社(東京)

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公開日: 2013-06-26  

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