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2011 年度 実績報告書

補助シグナル分子マーカーによる喘息疾患誘発性CD4T細胞サブセットの分類と同定

研究課題

研究課題/領域番号 22591098
研究機関順天堂大学

研究代表者

秋葉 久弥  順天堂大学, 医学部, 准教授 (60338316)

キーワード補助シグナル分子 / CD70-CD27 / 喘息モデルマウス / T細胞分化
研究概要

IL-4,IL-5,IL-13を産生するTh2細胞は、喘息などのアレルギー疾患の発症と密接な関係がある。T細胞に発現する補助シグナル分子CD27は、抗原提示細胞上のCD70と結合することによりCD8 T細胞の機能調節に関わると考えられているが、CD4 T細胞の機能にも関わると考え、卵白アルブミン蛋白(OVA)誘発性喘息モデルマウスに抗CD70抗体を投与して、発症の促進・抑制の効果の検討を行った。誘導期に投与した結果、気道過敏性亢進の抑制、気管支肺胞洗浄液中の好酸球数の減少、OVA再刺激によるT細胞増殖およびIL-4,IL-5,IL-13の産生抑制が有意に認められた。発症期に投与を行っても変化はなかったことから、この抑制効果はCD4 T細胞の分化抑制によりもたらされた効果と推察し、さらにDO11.10/Rag-2^<-/->マウスにOVAを免疫して、リンパ節CD4T細胞上のCD27発現の有無を解析した。結果、リンパ節CD4 T細胞はCD27^+群とCD27^-群に分かれ、CD27^+群ではIFN-γを、CD27^-群ではIL-4,IL-5,IL-13を有意に産生することが明らかになった。このDO11.10/Rag-2^<-/->マウスにOVA免疫とともに抗CD70抗体を投与した結果、CD27^- CD4 T細胞数が有意に減少した。従ってDO11.10/Rag-2^<-/->マウス生体内では、抗原提示細胞上のCD70とナイーブCD4 T細胞上のCD27が結合した後にCD27の発現量が減少、CD27^- CD4 T細胞となり、同時にCD27を介したシグナル伝達によりTh2タイプサイトカイン(IL-4,IL-5,IL-13)を産生するTh2細胞へと分化を誘導していることが示唆された。抗CD70抗体の投与がCD27^- CD4 T細胞数を減少させたことから、OVA誘発性喘息モデルマウスにおける抗CD70抗体による発症抑制効果は、Th2細胞分化の阻害あるいはTh2細胞数の減少によりもたらされた効果だと考えられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究当初の「T細胞の活性化・不活化に必須の補助シグナル分子をマーカーにして、生体内におけるCD4 T細胞サブセットの分類を行い、発現する分子の役割とともにサイトカイン分類と比較してエフェクターCD4 T細胞の解析を行う。喘息症状を誘発する病原性CD4 T細胞サブセットの同定を行う。」という目的は本年度研究実績からも概ね順調に進んでいると思える。

今後の研究の推進方策

タイプIIコラーゲン誘発性関節炎マウスや喘息モデルマウスに抗TIM-4抗体の投与を行った結果、TIM-4は未知のレセプターとの結合によりCD4T細胞に抑制シグナルを伝えている事を示す結果が出ており、現在この未知のレセプターの同定を急いでいる。これとは別にTIM-4はマクロファージやマスト細胞などの炎症性細胞に作用し、これらの細胞の機能を亢進させ病態悪化に関与することも示されたことから、T細胞の分化とは離れ抗炎症作用のメカニズム解析を行う予定でいる。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] TIM-1 signaling in B cells regulates antibody production2012

    • 著者名/発表者名
      Ma J, Usui Y, Takeda K, Harada N, Yagita H, Okumura K, Akiba H
    • 雑誌名

      iochem Biophys Res Commun

      巻: 406 ページ: 223-228

    • DOI

      DOI:10.1016/j.bbrc.2011.02.021

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Galectin-9 and T cell immunoglobulin mucin-3 pathway is a therapeutic target for type 1 diabetes.2012

    • 著者名/発表者名
      Kanzaki M
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: 153 ページ: 612-20

    • DOI

      10.1210/en.2011-1579

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The TIM-1:TIM-4 pathway enhances renal ischemia-reperfusion injury2011

    • 著者名/発表者名
      Rong S, Park JK, Kirsch T, Yagita H, Akiba H, Boenisch O, Haller H, Najafian N, Habicht A
    • 雑誌名

      J Am Soc Nephrol

      巻: 22 ページ: 484-495

    • DOI

      DOI:10.1681/ASN.2010030321

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tim-1 promotes cisplatin nephrotoxicity2011

    • 著者名/発表者名
      Nozaki Y, Nikolic-Paterson DJ, Yagita H, Akiba H, Holdsworth SR, Kitching AR
    • 雑誌名

      Am J Physiol Renal Physiol

      巻: 301 ページ: F1098-1104

    • DOI

      DOI:10.1152/ajprenal.00193.2011

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulatory B cells are identified by expression of TIM-1 and can be induced through TIM-1 ligation to promote tolerance in mice2011

    • 著者名/発表者名
      Ding Q, Yeung M, Camirand G, Zeng Q, Akiba H, Yagita H, Chalasani G, Sayegh MH, Najafian N, Rothstein DM
    • 雑誌名

      J Clin Invest

      巻: 121 ページ: 3645-3656

    • DOI

      DOI:10.1172/JCI46274

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Wound-induced TGF-b1 and TGF-b2 enhance airway epithelial repair via HB-EGF and TGFa2011

    • 著者名/発表者名
      Ito J
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commum

      巻: 412 ページ: 109-14

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2011.07.054

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anti-TIM3 antibody promotes T cell IFN-g-mediated antitumor immunity and suppresses established tumors2011

    • 著者名/発表者名
      Ngiow SF
    • 雑誌名

      Cancer Res

      巻: 71 ページ: 3540-51

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-11-0096

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anti-TIM-2 mAb exacerbates collagen-induced arthritis by stimulating B cells2011

    • 著者名/発表者名
      Kawamoto T
    • 雑誌名

      Arthritis Res Ther

      巻: 13 ページ: R47

    • DOI

      10.1186/ar3288

    • 査読あり
  • [学会発表] CD70-CD27 Interaction Regulates Asthmatic Response in a Murine Model of Asthma2011

    • 著者名/発表者名
      Fumihiko Makino
    • 学会等名
      XXII World Allergy Congress
    • 発表場所
      Cancun Center (Mexico)
    • 年月日
      2011-12-05
  • [学会発表] Complicated Expression Profiles of RANKL and Its Function in Peripheral Lymphoid Organs Development2011

    • 著者名/発表者名
      SUGIYAMA Machiko
    • 学会等名
      第40回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      幕張メッセ(千葉)
    • 年月日
      2011-11-29
  • [学会発表] TIM-4 has two different functions in mouse models of arthritis2011

    • 著者名/発表者名
      ABE Yoshiyuki
    • 学会等名
      第40回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      幕張メッセ(千葉)
    • 年月日
      2011-11-28
  • [学会発表] Tumor-associated dendritic cells suppress nucleic acids-mediated innate immune recognition by TIM-3-dependent mechanisms2011

    • 著者名/発表者名
      JINUSHI Masahisa
    • 学会等名
      第40回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      幕張メッセ(千葉)
    • 年月日
      2011-11-27
  • [学会発表] 抗CD70抗体投与によるOVA誘発性喘息マウスの発症抑制とそのメカニズムの解析2011

    • 著者名/発表者名
      牧野文彦
    • 学会等名
      第61回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      グランドプリンスホテル新高輪(東京)
    • 年月日
      2011-11-10
  • [学会発表] 抗CD70抗体投与によるOVA誘発性マウス喘息疾患の発症抑制とそのメカニズムの解明2011

    • 著者名/発表者名
      牧野文彦
    • 学会等名
      第51回日本呼吸器学会学術講演会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京)
    • 年月日
      2011-04-24

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公開日: 2013-06-26  

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