自己免疫疾患の病態における新規炎症マーカータンパク質(LRG)の機能解析

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22591101
• 研究機関: 独立行政法人医薬基盤研究所
• 研究代表者: 仲 哲治 独立行政法人医薬基盤研究所, 創薬基盤研究部, 部長 (30303936)
• キーワード: LRG / 炎症

研究概要

(1)LRG KOマウスの作成:LRGのin vivoでの機能を解析するにはLRG KOマウスの作成が重要である。平成22年度においてヘテロKOマウスの作製が完了したが、その交配からKOマウスが得られなかった。この原因としてKOマウスが胎生致死である可能性が考えられ、現在、コンディショナルKOマウスの作成を進めている。
(2)LRGのin vitroでの機能解析:LRGは血液中に分泌されるタンパク質であり、平成22年度の実験の結果、LRGがある種の細胞内シグナル伝達経路を活性化することが明らかになってきている。しかしながら、LRGの受容体や結合タンパク質はこれまで全く不明であった。そこで精製LRGタンパク質を細胞表面に作用させ、蛋白をクロスリンクさせた後に蛋白を回収し、LRGとともに共沈する結合タンパクを質量分析計で同定した。同定した蛋白から有力候補となる膜蛋白をすでに選定ずみであり、この候補蛋白が実際にLRGと結合するかどうか、受容体として機能するかに関して現在検討中である。
(3)LRGの炎症における機能の解析:腸炎モデルマウスや関節炎モデルマウスを用いた解析の結果、マウス血清LRGはヒトLRGと同様に炎症によって発現が増加することが明らかになった。また、その産生は肝臓のみにとどまらず、炎症を起こした臓器において上昇することが明らかになっている。現在準備中のLRG KOマウスの作成と繁殖が終了すれば、KOマウスに関節炎や腸炎などを誘導し、LRG欠損によって病状がどのように修飾されるかを明らかにすることで、LRGの疾患病態における関与を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Blockade of Interleukin-6 Signaling Suppresses Not Only Thl7 But Also Interphotoreceptor Retinoid Binding Protein-Specific Thl By Promoting Regulatory T cells In Experimental Autoimmune Uveoretinitis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Haruta H, Ohguro N, Fujimoto M, Hohki S, Terabe F, Serada S, Nomura S, Nishida K, Kishimoto T, Naka T.
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology and Visual Science 巻: (In press, In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Influence of Excessive IL-6 Production In Vivo on the Development and Function of Foxp3+ Regulatory T Cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Nakano M, Terabe F, Kawahata H, Ohkawara T, Han Y, Ripley B, Serada S, Nishikawa T, Kimura A, Nomura S, Kishimoto T, Naka T.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 186 ページ: 32-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of SOCS3 exhibits preclinical antitumor activity against malignant pleural mesothelioma (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwahori K, Serada S, Fujimoto M, Nomura S, Osaki T, Chun Man Lee, Mizuguchi H, Takahashi T, Ripley B, Okumura M, Kawase I, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: (In press, In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of the effects of anti-IL-6 receptor mAb and anti-TNF mAb treatment on CD4+ T-cell responses in murine colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Terabe F, Fujimoto M, Serada S, Shinzaki S, Iijima H, Tsujii M, Hayashi N, Nomura S, Kawahata H, Myoung Ho Jang, Miyasaka M, Mihara M, Ohsugi Y, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: Inflammatory Bowel Diseases 巻: 17 ページ: 491-502
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOCS1, a Negative Regulator of Cytokine Signals and TLR Responses, in Human Liver Diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Naka T.
  • 雑誌名: Gastroenterology Research Practice 巻: On line ページ: ii:470468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of Interleukin-6 Signaling Suppresses Experimental Autoimmune Uveoretinitis by the Inhibition of Inflammatory Thl7 Responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hohki S, Ohguro N, Haruta H, Nakai K, Terabe F, Serada S, Fujimoto M, Nomura S, Kawahata H, Kishimoto T, Naka T.
  • 雑誌名: Experimental Eye Research. 巻: 91 ページ: 162-170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Green tea polyphenol epigallocatechin gallate inhibits cell signaling by inducing SOCS1 gene expression. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ripley BJ, Fujimoto M, Serada S, Ohkawara T, Nishikawa T, Terabe F, Matsukawa Y, Stephanou A, Knight RA, Isenberg DA, Latchman DS, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 22 ページ: 359-366
  • 査読あり
• [雑誌論文] iTRAQ-based proteomic identification of leucine rich alpha 2 glycoprotein (LRG) as a novel inflammatory biomarker in autoimmune diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Serada S, Fujimoto M, Ogata A, Terabe F, Hirano T, Iijima H, Shinzaki S, Nishikawa T, Ohkawara T, Iwahori K, Ohguro N, Kishimoto T, Naka T
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 69 ページ: 770-774
  • 査読あり
• [学会発表] SOCS-1,-3 GENE DELIVERY IN GASTRIC CANCER CELLS INDUCES A POTENT ANTI-PROLIFERATIVE EFFECT VIA THE SUPPRESSION OF JAK/STAT AND P38 MAPK SIGNALING PATHWAYS (2010)
  • 著者名/発表者名: Serada S, Souma Y, Nishida T, Fujimoto M, Naka T
  • 学会等名: 35th ESMO Congress
  • 発表場所: イタリア(ミラノ)
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] The deficiency of thymus fails to improve lethal inflammation in SOCS-1 knock-out mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Ukita T, Fujimoto M, Yong mei, Kawabata H, Kishimoto T, Naka T
  • 学会等名: Cytokines in Infectious Diseases, Autoimmune Disorders and Cancer (Cytokines 2010)
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2010-10-05
• [学会発表] Blockade of IL-6 signaling suppresses experimental autoimmune uveoretinitis by the inhibition of inflammatory Thl7 responses (2010)
  • 著者名/発表者名: Hohki S, Ohguro N, Haruta H, Terabe F, Serada S, Fujimoto M, Kishimoto T, Naka T
  • 学会等名: Cytokines in Infectious Diseases, Autoimmune Disorders and Cancer (Cytokines 2010)
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2010-10-05
• [学会発表] The effect of IL-6 overproduction in vivo on wound healing (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Kotobuki Y, Kitaba S, Ukita T, Terabe F, Haruta H, Kishimoto T, Naka T
  • 学会等名: Cytokines in Infectious Diseases, Autoimmune Disorders and Cancer (Cytokines 2010)
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2010-10-04
• [学会発表] Interleukin-6 blockade in CD4 T cells inhibits the development of experimental autoimmune uveitis (2010)
  • 著者名/発表者名: Haruta H, Ohguro N, Hohki S, Nishida K, Fujimoto M, Naka T
  • 学会等名: Cytokines in Infectious Diseases, Autoimmune Disorders and Cancer (Cytokines 2010)
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2010-10-04
• [学会発表] The effect of IL-6 overproduction on T helper cell differentiation in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Terabe F, Ukita T, Mei Y, Serada S, Nishikawa T, Ripley B, Kishimoto T, Naka T
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] 自己免疫疾患の新規活動性マーカーとしてのleucine rich alpha 2 glycoprotein Proteomics-based identification of leucine rich alpha 2 glycoprotein (LRG) as a novel biomarker associated with disease activity of inflammatory autoimmune disorders (2010)
  • 著者名/発表者名: 世良田聡、藤本穣、寺部文隆、西川哲平、仲哲治
  • 学会等名: 第8回日本プロテオーム学会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2010-07-26
• [図書] 医学のあゆみサイトカインシグナル伝達抑制分子(SOCS)の新規抗癌剤としての応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 世良田聡,仲哲治
  • 総ページ数: 6(602-607)
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [産業財産権] 創傷治癒剤 (2010)
  • 発明者名: 寿順久、世良田聡、仲哲治
  • 権利者名: 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団
  • 産業財産権番号: 特許、特願2010-151139
  • 出願年月日: 2010-07-01