|
これまでの研究から、野性型海馬スライス初期培養においては、カイニン酸(KA)刺激によって膜型PGE合成酵素(mPGES-1)が血管内皮細胞だけで誘導され、スライス中のプロスタグランジンE2(PGE2)濃度の上昇が認められたことより、増加したPGE2の産生場所は血管内皮細胞であると考えられた。しかし、今回、まず血管内皮細胞の初期培養を行ったところ、KA刺激によってmPGES-1の誘導は増加しなかった。この結果から、KA刺激後の血管内皮細胞のmPGES-1の誘導はKAの直接作用ではなく、間接作用であることが明確となった。一方、野性型海馬スライス初期培養のKA刺激によって、ミクログリアは非常に活性化されることが確認できた。ミクログリアの活性に伴いミクログリアではインターロイキン1β(IL-1β)が産生されることがわかっているので、血管内皮細胞の初期培養にIL-1β刺激を加えたところ、mPGES-1の誘導が増強された。これらの結果から、本研究の最初の予測通り、血管内皮細胞におけるmPGES-1の誘導にはIL-1βが関わる可能性が示唆された。
そこで、IL-1βが血管内皮細胞のインターロイキン1レセプター1(IL-1R1)を介してmPGES-1の誘導に関わるという予測のもと、IL-1R1遺伝子欠損マウスの海馬スライス初期培養に対しKA刺激を加えたところ、予想に反してmPGES-1の誘導は増加した。一方で、アストロサイトにあるPGE2受容体EP3は増加しなかった(野生型マウスの海馬スライス初期培養ではKA刺激でアストロサイトのEP3は増加する)。以上より、血管内皮細胞におけるmPGES-1の誘導には、IL-1β刺激が関わるがIL-1R1を介していない可能性とIL-1β以外の物質も関わっている可能性が示唆された。また、アストロサイトにおけるEP3の誘導にはIL-1R1を介したIL-1β刺激が強く関わる可能性が示唆された。これらの結果は、血管内皮細胞で産生されたPGE2が神経細胞傷害を増強するメカニズムとして重要な知見と考えられる。
|
