| 研究概要 |
我々は乳がん抑制遺伝子BRCA1に結合する分子としてクローニングされたBRAP2分子が細胞周期阻害分子p21Cip1/WAF1(p21)の核移行シグナル（NLS）に結合し、p21の核移行を阻害し細胞質に保持する分子であることを明らかにした(Asada et al, MCB, 2004)。BRAP2の生物学的意義を明らかにするために、brap2の遺伝子改変マウスを作製した。brap-2nullマウスは胎生致死であり、BRA2分子の発生発達過程における重要な役割が示唆された。Brap2がRas-ERK経路の活性化に関与するという状況証拠(論文)が提示されたため、本研究を開始しようとした。BRAP2欠損によってどのような変化がこのマウスに現れるか、胎生期のマウスから胎児線維芽細胞を作製し解析したところ、BRAP2を欠損するとERKのリン酸化の亢進がgene dose dependentに観察された。ヘテロマウスは見かけ上、異常は観察されなかった。Ras-MAPK症候群において、ヒトにおいては特徴的顔貌を示し、神経／心臓／顔面／皮膚／造血器などに症状が現れる。マウスにおいて心臓や造血組織を観察したところ、共通した異常所見は観察されなかった。一方、解析した組織において生化学的解析により、野生型に比べERKのリン酸化亢進が観察された。症状は観察されないもののBrap分子のRas-MAPK症候群への関与の可能性は否定できないと考えている。
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