小児特発性ネフローゼ症候群における新規バイオマーカーの確立

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22591196
• 研究機関: 独立行政法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 伊藤 秀一 独立行政法人国立成育医療研究センター, 腎臓・リウマチ・膠原病科, 医長 (20336572)
• 研究分担者: 今留 謙一 独立行政法人国立成育医療研究センター, 母子感染研究部・感染防御研究室, 室長 (70304780) ; 阿部 淳 独立行政法人国立成育医療研究センター, 免疫アレルギー研究部・臨床免疫学, 室長 (40281688)
• キーワード: ネフローゼ症候群 / リンパ球 / バイオマーカー / 共刺激分子 / 小児

研究概要

小児特発性ネフローゼ症候群は比較的頻度の高い腎疾患だが、本症における疾患活動性の評価、再発、寛解、薬剤反応性の予測等を可能とするバイオマーカーはこれまで発見されていない。本研究は本症の新規バイオマーカーの確立とともに病態の解明を目的とする。
昨年度は、小児特発性ネフローゼ症候群の初発時と寛解時において、12名の患者のTおよびBリンパ球上での各種共刺激分子(CD40,CD40ligand(CD40L),D28、CD80/CD86、CTLA-4、CD69、CD26等)の発現を調べた。その結果、Tリンパ球上のCD40LとBリンパ球上のCD40分子が最も疾患活動性に相関することを確認した。治療開始前の初発時おいては、CD4陽性Tリンパ球上のCD40Lの発現率は34.4%であったが、ステロイド薬使用下の寛解時は13.3%に有意に減少した(P<0.05)。またコントロール群ではその発現率は6.4%であり前二者と比較して有意に低値であった(P<0.05)。一方、CD40Lの受容体であるCD40については、治療開始前の初発時おいては、CD19陽性B細胞状上のCD40の発現率は93.9%であったが、ステロイド薬使用下の寛解時は79.0%に有意に減少した(P<0.05)。またコントロール群ではその発現率は38.2%であり前二者と比較して有意に低値であった(P<0.001)。
これらの事実はCD40LおよびCD40が本症の疾患活動性を反映するのみでなく、それらを標的とした新規治療法の開発につながることを示唆している。さらに、T、Bリンパ球間の共刺激に必要な血清中の可溶性CD30の量も疾患活動性に相関がある可能性が示唆された。
本年度は今回の12名の患者について、その後の臨床経過を追跡調査し、これらのマーカーが頻回再発やステロイド依存性などの難治化・重症化を予測しうる指標となるかを検討する。また、Bリンパ球におけるCD40の下流のシグナルの活性化を、Western blot、フローサイトメトリー、RT-PCRなどにより検討し、本症におけるB細胞の活性化の機序について解明する。可溶性CD30についても、疾患活動性に関連したバイオマーカーとしての有用性を検証する。

研究成果

• [雑誌論文] Successful treatment with rituximab and donor lymphocyte infusions for fulminant EBV-associated lymphoproliferative disease that developed 14 years after unrelated BMT (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Tsukamoto S, Ohwada C, Takeuchi M, Muto T, Tanaka S, Sakai S, Takeda Y, Abe D, Sakaida E, Shimizu N, Yokote K, Iseki T, Imadome K, Nakaseko C
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 31 ページ: 1-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal origin of Epstein-Barr virus(EBV)-infected T/NK-cell subpopulations in EBV-positive T/NK-cell lymphoproliferative disorders of childhood (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Ishimura M, Yoshimoto G, Miyamoto T, Takada H, Tanaka T, Ohshima K, Ogawa Y, Imadome K, Abe Y, Akashi K, Hara T
  • 雑誌名: J Clin.Virol 巻: 51 ページ: 31-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] critical care nephrology.小児集中治療病態とAKI. (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤秀一
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 70 ページ: 373-377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Toll-like receptor 9 in renal podocytes in childhood-onset active and inactive lupus nephritis (2010)
  • 著者名/発表者名: Machida H, Ito S, Hirose T, Takeshita F, Oshiro H, Nakamura T, Mori M, Inayama Y, Yan K, Kobayashi N, Yokota S.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 25 ページ: 2530-2537
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extended-specdtrum beta-lactamase-producing bacteria and vesicoureteral reflux in children (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Machida H, Harada T, Teranishi J, Aihara Y, Yokota S.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 52 ページ: 134-137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe Alport syndrome in a young woman caused by a t(X1)(q22.3;p36.32)balaneed translocation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Nozu K, Nakayama M, Ito_S, Matsuoka K, Ogata T, Kaito H, Nakanishi K, Matsuo M
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 巻: 25 ページ: 2165-2170
  • 査読あり
• [雑誌論文] HNF1B alterations associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Nozu K, Goto Y, Kamei K, Ito S, Sato H, Emi M, Nakanishi K, Tsuchiya S, Iijima K.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 巻: 25 ページ: 1073-1079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term remission of nephritic syndrome with etanercept for concomitant juvenile idiopathic arthritis (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Tsutsumi A, Harada T, Inaba A, Fujinaga S, Kamei K
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 巻: 25 ページ: 2175-2177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary Sjogren syndrome that developed after lgA nepjropathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Kamei K, Ikoma M
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 巻: 25 ページ: 1579-1580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical illness polyneuropathy after septic peritonitis in a boy with nephritic syndrome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi E, Kubota M, Kamei K, Ito S.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 巻: 25 ページ: 1771-1772
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single infusion of rituxibmab for persistent steroid-dependent minimal-charge nephritic syndrome after long-term cyclosporine (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujinaga S, Hirano D, Nishizaki N, Kamei K, Ito S, Ohtomo Y, Shimizu T, Kaneko K
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 巻: 25 ページ: 539-544
  • 査読あり
• [雑誌論文] ABO-incompatible renal transplantation in Epstein syndrome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogura M, Kikuchi E, Kaito H, Kamei K, Matsuoka K, Tanaka H, Kuroda T, Sekine T, Ito S.
  • 雑誌名: Clin Transplant. 巻: Suppl 22 ページ: 31-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmune hemolytic anemia accompanied by reactivation of an Epstein-Barr virus infection with suppressed CTL response to EBV-infected cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Imadome K, Yamazaki E, Fujiwara S, Miura O
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 49 ページ: 325-329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus infection after pediatric living-related liver Transplantation-management and risk factors (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigeta T, Imadome K, Sakamoto S, Fukuda A, Kakiuchi T, Matsuno N, Tanaka H, Nakazawa A, Kasahara M.
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 42 ページ: 4178-4180
  • 査読あり
• [雑誌論文] 当センターにおける急性血液浄化療法の特色と問題点 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小椋雅夫、亀井宏一、宇田川智宏、堤晶子、野田俊輔、伊藤秀一
  • 雑誌名: 日本小児腎不全学会雑誌 巻: 30 ページ: 309-310
• [雑誌論文] 当院における小児劇症肝不全24症例に対する人工肝補助の経験 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堤晶子、小椋雅夫、宇田川智宏、野田俊輔、亀井宏一、唐木千晶、中川聡、福田晃也、笠原群生、中川温子、伊藤秀一
  • 雑誌名: 日本小児腎不全学会雑誌 巻: 30 ページ: 304-306
• [雑誌論文] 血液透析を受ける子供と家族への支援乳幼児期の成長発達に合わせた環境墳への配慮 (2010)
  • 著者名/発表者名: 緒方志穂、林和美、宮本圭奈美、村山由里子、玉城久美子、西海真理、伊藤秀一、伊藤龍子
  • 雑誌名: 日本小児腎不全学会雑誌 巻: 30 ページ: 237-238
• [雑誌論文] 高血圧で発症した高安動脈炎の3小児例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 貝藤裕史、亀井宏一、小椋雅夫、菊池絵梨子、星野英紀、中川聡、松岡健太郎、阿部淳、伊藤秀一
  • 雑誌名: 小児高血圧研究会誌 巻: 7 ページ: 49-55
• [雑誌論文] マイコプラズマ肺炎およびフェノバルビタール投与後に発症した小児Stevens-Johnson症候群の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松倉節子、國見裕子、井上雄介、松木美和、蒲原毅、稲葉彩、伊藤秀一、佐々木毅、相原雄幸、相原道子、池澤善郎
  • 雑誌名: 皮膚科の臨床 巻: 52 ページ: 963-967
• [雑誌論文] 先天性代謝異常症による高アンモニア血症に対する急性血液浄化療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 篠原真史、六車崇、中川聡、亀井宏一、伊藤秀一
  • 雑誌名: ICUとCCU 巻: 34 ページ: 547-554
• [雑誌論文] ケースから診るCKD診療法(vol.14)(完)小児CKD 学校検尿では発見できなかった先天性腎疾患の症例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤秀一
  • 雑誌名: 日本医事新報 巻: 4500 ページ: 54-57
• [雑誌論文] 必携 小児の薬の使い方IgA腎症 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤秀一
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 42 増刊号 ページ: 605-609
• [雑誌論文] 腎・泌尿器疾患へのインフォームド・コンセントと治療戦略 ステロイド依存性頻回再発型ネフローゼ症候群(小児) (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤秀一
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 69 ページ: 785-589
• [学会発表] National survey of rituximab treatment for childhood idiopathic nehprotic syndrome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Kamei K, Ogura M, Udagawa T, Tsutsumi T, Noda S, Fujinaga S, Iijima K.
  • 学会等名: International Pediatric Nephrology Association(IPNA): 15th Congress of IPNA 2010
  • 発表場所: New York, US
  • 年月日: 20100830-20100902
• [学会発表] ネフローゼ症候群におけるT細胞、B細胞間の共刺激分子の発現と病態との関連性について (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤秀一、堤 晶子、野田俊輔、宇田川智宏 小椋雅夫、亀井宏一
  • 学会等名: 第45回小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-07-02
• [学会発表] ステロイド依存性ネフローゼ症候群に対するリツキシマブ単回投与後のミコフェノール酸モフェチルによる維持療法の有効性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤秀一、堤晶子、野田俊輔、宇田川智宏、小椋雅夫、佐古まゆみ、亀井宏一、飯島一誠
  • 学会等名: 第45回小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-07-02
• [学会発表] Rapid deterioration of renal function due to thrombotic microangiopathy in a boy with system lupus erythematosus and antiphosphospholipid syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Noda S, Kamei K, Tsutsumi A, Udagawa T, Ogura M, Nakagawa S, Matsuoka K, Ito S
  • 学会等名: Korea-Japan : The 8th Pediatric Nephrology Seminar
  • 発表場所: Busan, Korea
  • 年月日: 2010-05-29
• [図書] 小児科臨床ピクシス22 小児のネフローゼと腎炎 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤秀一
  • 総ページ数: 222
  • 出版者: 中山書店