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我々はmethamphetamine(METH)を用いた統合失調症の病態進行モデルを使い、第二世代抗精神病薬および気分安定薬やNMDA受容体機能を促進する薬物の効果を病態進行中stageと病態残遺stageに分けて検討し、stageに応じた適切な薬物療法の確立を目指した。これまでの結果から、細胞外グルタミン酸濃度上昇を阻止する薬剤は病態進行中の阻止効果が期待され、病態進行後の回復効果に関してはグルタミン酸神経系を賦活するような作用が必要なのかもしれないことが示唆された。本年度は、統合失調症のcandidate geneの一つであるdysbindinのノックアウトマウスであるsandy miceにおいて、脳内微小透析法を用い細胞外グルタミン酸、グリシン、ドパミン、セロトニン濃度の測定およびMETH急性投与後の変化について検討した。Sandy mice群では細胞外グルタミン酸、グリシン濃度の基礎値がwild type群と比べて有意に増加していたが、METH急性投与によってその差は認められなくなった。一方、細胞外ドパミン、セロトニン濃度の基礎値はsandy mice群とwild type群で差は認められなかった。METH急性投与によって、細胞外ドパミン、セロトニン濃度は有意な増加を示したが、両群で差は認められなかった。以上の結果から、sandy miceにおいて細胞外グルタミン酸、グリシン濃度の基礎値の増加は、病態進行後の回復の役割を担っている可能性を示唆しているのかもしれない。
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