ＴＮＦ－αとＣｌａｕｄｉｎ－１を分子標的とした新規胃癌腹膜播種性転移治療法の開発

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22591464
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 内藤 和世 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90164102)
• 研究分担者: 大辻 英吾 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20244600) ; 塩崎 敦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40568086)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: TNF-α / Claudin-1 / 胃癌

研究概要

TNF-α・Claudin-1経路により制御される遺伝子を解明するため、TNF-α処理の有無別、Claudin-1 siRNA導入の有無別にMKN28をサンプリングし、DNAマイクロアレイによる網羅的解析を試みた。TNF-α処理によりmRNA発現レベルが変化した遺伝子は、control/ Claudin-1 siRNA導入細胞で932/789種であった。両者を詳細に解析すると、TNF-αにより発現変化した遺伝子のうち約70%が、Claudin-1のノックダウンにより抑制されることが明らかとなった。また、同条件でmicroRNAマイクロアレイを行ったところ、TNF-α処理により変化したmicroRNAは、control/ Claudin-1 siRNA導入細胞で378/191種であった。TNF-αにより発現変化したmicroRNAのうち約87%が、Claudin-1のノックダウンにより抑制された。これらDNA・microRNAマイクロアレイの結果より、TNF-αシグナル伝達におけるメディエーターとしてのClaudin-1の機能を解明するとともに、同経路により多くのmRNA・microRNA発現が制御されていることが示された。また、Claudin-1 siRNA導入細胞における、細胞増殖・細胞浸潤抑制効果、アポトーシス増強効果を新たに見出した。DNAマイクロアレイの結果をPathway解析したところ、MMP7、TGFBR1、TNFSF10を含む経路がClaudin-1に関連したトップネットワークの一つとして抽出された。これらの成果は既に学会で発表し英文論文としてまとめている。また同時に、肺癌細胞株を用いた基礎的解析を行い、Claudin-1がTNF-αによる腫瘍活性化シグナルを伝達するメディエーターとして機能することを明らかにした (PLoS ONE. 2012）。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] XB130 as an Independent Prognostic Factor in Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiozaki A, Kosuga T, Ichikawa D, Komatsu S, Fujiwara H, Okamoto K, Iitaka D, Nakashima S, Shimizu H, Ishimoto T, Kitagawa M, Nakou Y, Kishimoto M, Liu M, Otsuji E.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 20 ページ: 3140-3150
  • DOI: 10.1245/s10434-012-2474-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] XB130, a new adaptor protein, regulates expression of tumor suppressive microRNAs in cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeshita H, Shiozaki A, Bai XH, Iitaka D, Kim H, Yang BB, Keshavjee S, Liu M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e59057
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0059057.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Phosphohistone H3 as an independent prognostic factor in human esophageal squamous cell carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakashima S, Shiozaki A, Ichikawa D, Komatsu S, Konishi H, Iitaka D, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Otsuji E.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 33 ページ: 461-467
  • 査読あり
• [雑誌論文] The expression and role of Aquaporin 5 in esophageal squamous cell carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Shiozaki A, Ichikawa D, Fujiwara H, Konishi H, Ishii H, Komatsu S, Kubota T, Okamoto K, Kishimoto M, Otsuji E.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0827-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Claudin 1 mediates TNFα-induced gene expression and cell migration in human lung carcinoma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shiozaki A, Bai XH, Shen-Tu G, Moodley S, Takeshita H, Fung SY, Wang Y, Keshavjee S, Liu M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e38049
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0038049.
  • 査読あり
• [雑誌論文] XB130 mediates cancer cell proliferation and survival through multiple signaling events downstream of Akt (2012)
  • 著者名/発表者名: Shiozaki A, Shen-Tu G, Bai X, Iitaka D, De Falco V, Santoro M, Keshavjee S, Liu M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e43646
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0043646.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of chloride ion transport enhances the cytocidal effect of hypotonic solution in gastric cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iitaka D, Shiozaki A, Ichikawa D, Kosuga T, Komatsu S, Okamoto K, Fujiwara H, Ishii H, Nakahari T, Marunaka Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 176 ページ: 524-534
  • DOI: 10.1016/j.jss.2011.10.039.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of the cytocidal effects of hypotonic solution using a chloride channel blocker in pancreatic cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nako Y, Shiozaki A, Ichikawa D, Komatsu S, Konishi H, Iitaka D, Ishii H, Ikoma H, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Ochiai T, Nakahari T, Marunaka Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 12 ページ: 440-448
  • DOI: 10.1016/j.pan.2012.08.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ki-67 labeling index as an independent prognostic factor in human esophageal squamous cell carcinoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasagawa H, Shiozaki A, Iitaka D, Ichikawa D, Komatsu S, Fujiwara H, Okamoto K, Nakashima S, Kinoshita O, Murayama Y, Kuriu Y, Ikoma H, Nakanishi M, Ochiai T, Kokuba Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 9 ページ: 195-202
  • DOI: 10.1007/s10388-012-0336-6
  • 査読あり
• [学会発表] Enhancement of cytocidal effect of distilled water using chloride channel blocker in pancreatic cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshito Nakou, Atsushi Shiozaki, Daisuke Ichikawa, Shuhei Komatsu, Hisashi Ikoma, Toshiya Ochiai, Takashi Nakahari, Yoshinori Marunaka, Hisakazu Yamagishi, Eigo Otuji
  • 学会等名: 38th Biennial World Congress of the International College of Surgeons
  • 発表場所: Brisbane
  • 年月日: 20121107-20121110
• [学会発表] Roles of chloride ion transporter in hypotonic shock on gastric cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: A. Shiozaki, D. Iitaka, E. Otsuji, et al
  • 学会等名: 38th Biennial World Congress of the International College of Surgeons
  • 発表場所: Brisbane
  • 年月日: 20121107-10
• [学会発表] Roles of xCT, cysteine/glutamate transporter, in esophageal squamous cell carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: A. Shiozaki, D. Iitaka, H. Fujiwara, D. Ichikawa, S. Komatsu, K. Okamoto, Y. Murayama, Y. Kuriu, H. Ikoma, M. Nakanishi, T. Ochiai, Y. Kokuba, E. Otsuji
  • 学会等名: 13th World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus
  • 発表場所: Venice
  • 年月日: 20121015-20121017
• [学会発表] Roles of XB130, a novel adaptor protein, in esophageal squamous cell carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: A. Shizoaki, T. Kosuga, E. Otsuji, et al
  • 学会等名: 13th World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus
  • 発表場所: Venice
  • 年月日: 20121015-17
• [学会発表] Clinical significance of Ki-67 labeling index in patients with esophageal squamous cell carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: A. Shizoaki, D. Iitaka, E. Otsuji, et al
  • 学会等名: 13th World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus
  • 発表場所: Venice
  • 年月日: 20121015-17
• [学会発表] The role of Claudin-1 as a mediator of TNF-alpha associated with cell migration (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Shimizu, A. Shiozaki, K. Naito, E. Otsuji, et al
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] Enhancement of cytocidal effect of hypotonic solution using chloride channel blocker in pancreatic cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Nakou, A. Shiozaki, E. Otsuji, et al
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] Roles of XB130, a novel regulator of PI3K /Akt pathway, in cancer cell proliferation and survival (2012)
  • 著者名/発表者名: A. Shiozaki, D. Ichikawa, E. Otsuji, et al
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] Expression and prognostic association of XB130/p21 in esophageal squamous cell carcinoma patients (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Nakashima, A. Shiozaki, E. Otsuji, et al
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] XB130 regulates expressions of tumor suppressor microRNAs in thyroid cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeshita H, Shiozaki A, Ichikawa D, Komatsu S, Konishi H, Murayama Y, Kuriu Y, Ikoma H, Kubota T, Nakanishi M, Okamoto K, Fujiwara H, Ochiai T, Kokuba Y, Liu M, Otsuji E
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] 腫瘍進展におけるClaudin-1の意義；TNF-αのメディエーターとしての可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水浩紀、塩崎敦、市川大輔、小松周平、村山康利、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、藤原斉、岡本和真、落合登志哉、國場幸均、内藤和世、Mingyao Liu、大辻英吾
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20120412-20120414
• [学会発表] 食道扁平上皮癌手術症例における新規アダプター蛋白XB130の発現解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中島慎吾、塩崎敦、市川大輔、小松周平、小菅敏幸、村山康利、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、岡本和真、藤原斉、落合登志哉、國場幸均、大辻英吾
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20120412-20120414
• [学会発表] 食道扁平上皮癌（ESCC）腫瘍増殖に関わるxCTの役割と意義について (2012)
  • 著者名/発表者名: 飯高大介 塩崎敦 市川大輔 藤原斉 小松周平 岡本和真 村山康利 栗生宜明 生駒久視 中西正芳 落合登志哉 國場幸均 大辻英吾
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20120412-20120414
• [学会発表] 胃癌細胞における細胞内Cl-を介した遺伝子発現制御機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 北川真希、塩崎敦、市川大輔、小松周平、村山康利、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、岡本和真、藤原斉、落合登志哉、國場幸均、丸中良典、大辻英吾
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20120412-20120414
• [学会発表] 消化器癌におけるクロライド輸送体制御を利用した蒸留水殺細胞効果の増強 (2012)
  • 著者名/発表者名: 名幸義仁 塩崎敦 市川大輔 小松周平 小菅敏幸 飯高大介 石井博道 村山康利 栗生宜明 生駒久視 中西正芳 岡本和真 藤原斉 落合登志哉 國場幸均 丸中良典 大辻英吾
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20120412-20120414