耐性機序を克服する新規抗癌剤ニュージェムシタビンの開発

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22591512
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 砂村 眞琴 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (10201584)
• 研究分担者: 堀井 明 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40249983)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 膵がん / ジェムシタビン / DCK / S100A4 / 薬剤耐性

研究概要

膵がんの化学療法ではGemcitabine（以下GEMと略記）に勝るものは現時点では報告されていない。本薬剤の登場により、膵癌患者の治療成績は改善したが、それでも長期生存例を生み出すには至っていない。これまでのゲノム解析・プロテオミクス解析などにより、GEMの薬剤耐性機序としてトランスポーターが重要である可能性が示唆されてきた。そこで、トランスポーターに影響を受けずに癌細胞内へ移行でき、癌細胞内で容易に活性型となる特徴を有する。New-GEMの試作を試みたが、薬効的にはあまり良いものを作り出すことができなかった。同時に、GEMによる治療を困難にする原因として重要な獲得耐性について検討を加えた。その第一歩として、GEM耐性の膵癌細胞株3種類（GEM感受性が高いもの、中等度のもの、低いもの）、ならびに胃癌、大腸癌、胆管癌細胞株一つずつの合計6細胞株から耐性細胞株を樹立し、耐性の分子機構を解析した。質量分析ではGEMの細胞内取り込み、細胞外への代謝産物の排出は極めて迅速であったが、細胞内で活性化させる際のkey enzymeであるdeoxycytidine kinase（DCK）の不活性化変異が5/6（83％）の耐性株においてDCKの不活性化が関わっていることが判明した。
S100A4の発現とGEM投与による予後との相関が報告されているため、S100A4について解析したところ、強制発現させると運動能の亢進が見られた。臨床検体で調べると、特に神経浸潤と高発現が相関を示した。しかし、薬剤感受性との関連は見られなかった。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The expression of S100A4 in human pancreatic cancer is associated with invasion (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto N, Egawa S, Akada M, Abe K, Saiki Y, Yamamura A, Motoi F, Abe H, Hayashi H, Ishida K, Moriya T, Gu Z, Sunamura M, Unno M, Horii A. et al.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] S100P is a metastasis-associated gene that facilitates transendothelial migration of pancreatic cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Barry S, Chelala C, Lines K, Sunamura M, Wang A, Marelli-Berg FM, Brennan C, Lemoine NR, Crnogorac-Jurcevic T.
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: 30 ページ: 251-264
  • DOI: 10.1007/s10585-012-9532-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flow patterns and preferred sites of intimal thickening in bypass-grafted arteries (2012)
  • 著者名/発表者名: Sunamura M, Ishibashi H, Karino T.
  • 雑誌名: Int Angiol 巻: 31 ページ: 187-197
  • 査読あり
• [雑誌論文] S100A4, frequently overexpressed in various human cancers, accelerates cell motility in pancreatic cancercells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine H, Chen N, Sato K, Saiki Y, Yoshino Y, Umetsu Y, Jin G, Nagase H, Gu Z, Fukushige S, Sunamura M, Horii A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 429 ページ: 214-219
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2012.10.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-34a is downregulated in cis-diamminedichloroplatinum treated sinonasal squamous cell carcinoma patients with poor prognosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Saiki Y, Shiga K, Chen N, Fukushige S, Sunamura M, Nagase H, Hashimoto S, Matsuura K, Saijo S, Kobayashi T, Horii A.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 1737-1743
  • DOI: DOI:10.1111/j.1349-7006.2012.02338.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] DCK is frequently inactivated in acquired gemcitabine-resistant human cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Saiki Y, Yoshino Y, Fujimura H, Manabe T, Kudo Y, Shimada M, Mano N, Nakano T, Lee Y, Shimizu S, Oba S, Fujiwara S, Shimizu H, Chen N, Nezhad ZK, Jin G, Fukushige S, Sunamura M, Ishida M, Motoi F, Egawa S, Unno M, Horii A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 421 ページ: 98-104
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2012.03.122
  • 査読あり
• [学会発表] 唾液を用いたメタボローム解析による膵癌診断法の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 砂村眞琴、糸井隆夫、梅田純子、土岐真朗、板倉淳、佐藤公、粕谷和彦、阿部雄太、高野公徳、杉本昌弘、曽我朋義、島津元秀
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] ゲムシタビン耐性ヒト癌細胞株におけるdeosycytidine kinaseの不活化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 斎木由利子、吉野優樹、福重真一、砂村眞琴、石田晶玄、元井冬彦、江川新一、海野倫明、堀井明
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21