癌幹細胞を標的とした糖鎖改変膵癌ワクチン療法の開発と次世代型抗体医薬の創薬

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22591520
• 研究機関: 国立病院機構呉医療センター
• 研究代表者: 種村 匡弘 独立行政法人国立病院機構(呉医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (30379250)
• 研究分担者: 土岐 祐一郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20291445) ; 三善 英知 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20322183)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 膵癌 / 免疫療法 / 癌肝細胞 / 糖鎖 / 創薬

研究概要

【研究目的】ヒト膵癌組織を用いたα-gal tumor lysateワクチンの有効性と癌幹細胞に対する抗腫瘍効果をin vivoモデルにて検証することを目的とした。
【研究方法】野生PANC1cellまたはα-gal-PANC1cellをマウスの皮下に投与し、ヒト膵癌腫瘍塊を形成させ、α-gal-PANC1 tumor lysateおよび野生PANC1 tumor lysateを作成し、これらのtumor lysateワクチンを投与し抗膵癌抗体産生、膵癌特異的CD8+CTLの誘導を確認した。膵癌切除標本より膵癌・癌幹細胞とされるCD24+, CD44+細胞群を分離しワクチンを投与したKOマウス血清中に癌幹細胞に対する抗体が誘導されているかを確認した。In vivoでは、各ワクチンを投与したKOマウスよりsplenocytesを採取しNOD/SCIDマウスにリンパ球移入し野生PANC1cellを皮下投与したtumor challengeにより有効性判定を行った。さらにジエムザール耐性PANC1 cellsを樹立し、このGem耐性PANC1による腫瘍形成も制御できるかを解析した。
【結果】抗膵癌抗体ではα-gal lysate群ではparental lysate群に比し16倍高い抗体産生を確認でき、膵癌幹細胞に対する抗体も有意に多く誘導できた。膵癌特異的CD8+CTLの誘導でもα-gal lysate群で有意に多くのCTLを誘導できた。野生PANC1cellのtumor challengeではα-gal群では腫瘍形成を完全に回避でき、Gem耐性PANC1でも腫瘍形成をほぼ完全に制御できた。
【結語】α-gal lysateワクチンは通常型膵癌および癌幹細胞の両者に対し強い抗腫瘍効果を惹起可能で、膵癌根治を実現できる免疫療法であることが示唆された。現在、臨床応用に向け準備している。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] IntragraftTranscriptome Level of CXCL9 as Biomarker of Acute Cellular Rejection after Liver Transplantation. (2012)
  • 著者名/発表者名: AsaokaT, Marubashi S, Kobayashi S, Hama N, Eguchi H, Takeda Y, Tanemura M, Wada H, Takemasa I, Takahashi H, Ruiz P, Doki Y, Mori M, Nagano H.
  • 雑誌名: J SurgRes 巻: Jul 26 ページ: ahead of print
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatectomy based on the tumor hemodynamics for hepatocellular carcinoma: a comparison among the hybrid and pure laparoscopic procedures and open surgery. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Nagano H, Marubashi S, Kawamoto K, Wada H, Eguchi H, Tanemura M, Umeshita K, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: SurgEndosc 巻: Aug 31 ページ: ahead of print
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arterial Stimulation and Venous Sampling for Glucagonomas of the Pancreas (2012)
  • 著者名/発表者名: Eguchi H, Tanemura M, Marubashi S, Kobayashi S, Wada H, Okita K, Iwahashi H, Imagawa A, Shimomura I, Osuga K, Umeshita K, Wakasa K, Mori M, Doki Y, Nagano H.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 巻: 59(113) ページ: 276-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of Alanine Aminopeptidase N (APN) in Bile in the Diagnosis of Acute Cellular Rejection After Liver Transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kim C, Aono S, Marubashi S, Wada H, Kobayashi S, Eguchi H, Takeda Y, Tanemura M,Okumura N, Takao T, Doki Y, Mori M, Nagano H
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 175(1) ページ: 138-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role ofRapamycin induced autophagy in pancreatic islets (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanemura M, Nagano H, Taniyama K, Kamiike W, Mori M, Doki Y
  • 雑誌名: Am J Transplant 巻: 2012Apr;12(4) ページ: 1067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significant Improvement in Islet Yield and Survival with Modified ET-Kyoto Solution (ET-Kyoto/Neutrophil Elastase Inhibitor) (2012)
  • 著者名/発表者名: Machida T, Tanemura M, Ohmura Y, Tanida T, Wada H, Kobayashi S, Marubashi S, H Eguchi , Ito T, Nagano H, Mori M, Doki Y, Sawa Y
  • 雑誌名: Cell Transplant 巻: Apr 2 ページ: ahead of print
  • 査読あり
• [雑誌論文] Equivalent outcomes after anatomical and non-anatomical resection of smallsolitary hepatocellular carcinoma in patients with preserved liver function (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomimaru Y, Eguchi H, Marubashi S, WadaH, Kobayashi S, Tanemura M, Umeshita K, Doki Y, Mori M,Nagano H
  • 雑誌名: Digest Dis Sci 巻: 57(7) ページ: 1942-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] PLOD2 induced under hypoxia is a novel prognostic factor for hepatocellular carcinoma after curative resection (2012)
  • 著者名/発表者名: Noda T, Yamamoto H, Takemasa I, Yamada D, Uemura M, Wada H, Kobayashi S, Marubashi S, Eguchi H, Tanemura M, Umeshita K, Doki Y, Mori M, Nagano H
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 32 (1) ページ: 110-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Xenon-Inhalation Computed Tomography for Noninvasive Quantitative Measurement of Tissue Blood Flow in Pancreatic Tumor (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubota M, Murakami T, Nagano H, Eguchi H, Marubashi S, Kobayashi S, Wada H, Tanemura M, Dono K, Nakamori S, Sakon M, Monden M, Mori M, Doki Y
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 57(3) ページ: 801-5
  • 査読あり
• [学会発表] 糖鎖改変ワクチンを用いた膵癌術後成績向上をめざした挑戦 (2012)
  • 著者名/発表者名: 種村匡弘
  • 学会等名: 日本臨床外科学会総会
  • 発表場所: 東京、新宿
  • 年月日: 20121129-20121201
• [学会発表] 遠隔成績からみた1型糖尿病に対する脳死膵臓移植の現状と再生医療を応用した次世代型糖尿病根治療法の研究・開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 種村匡弘
  • 学会等名: 香川大学移植セミナー
  • 発表場所: 香川大学医学部附属病院
  • 年月日: 20121121-20121121
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪組織由来幹細胞(ADSC)の臨床応用への展開 -自己ADSCを用いた革新的移植医療の実現に向けて- (2012)
  • 著者名/発表者名: 種村匡弘
  • 学会等名: 米子再生医学セミナー
  • 発表場所: 鳥取大学医学部附属病院
  • 年月日: 20121019-20121019
  • 招待講演
• [学会発表] A novel immunotherapy for pancreatic cancer stem cells by tumor lysate vaccine, expressing α-gal epitopes (2012)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Tanemura
  • 学会等名: Pancreas Cancer 2012 in Kyoto
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121000
• [学会発表] A new immunotherapy for pancreatic cancer stem cells by tumor lysate vaccine, expressing -gal epitopes (2012)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Tanemura
  • 学会等名: AACR総会
  • 発表場所: シカゴ
  • 年月日: 20120403-20120403
• [学会発表] Immune -based therapy with tumor lysate, remodeled to express α-gal epitopes induce significant B and T cell responses against pancreatic cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Tanemura
  • 学会等名: AACR総会
  • 発表場所: シカゴ
  • 年月日: 20120403-20120403
• [図書] レジデントのための消化器外科診療マニュアル (2012)
  • 著者名/発表者名: 種村匡弘
  • 総ページ数: 459
  • 出版者: 医学書院