| 研究課題/領域番号 |
22591525
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
石川 晋之 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (80419639)
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| 研究分担者 |
高森 啓史 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 准教授 (90363514)
堀野 敬 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (60452900)
馬場 秀夫 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (20240905)
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| キーワード | スタチン / 消化器癌 / コレステロール合成経路 / HDAC5 |
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| 研究概要 |
2000年から2004年までの大腸癌手術症例を詳細に検討してみたところ、高脂血症治療薬であるスタチンを内服していない患者397名のうち、再発を68例(17.1%)に認めたが、スタチンを内服している患者41名では、再発は2例(4.8%)のみであった。多施設でも検討し、症例数を645例に増やし、統計処理を行ったところ、スタチン内服群が有意差をもって再発を抑制することが判った。
大腸癌細胞株6種類について、simvastatinとlovostatinの2種類を5μMずつ投与し、growth assayを行なったところ、全ての癌細胞株で増殖抑制を認めた。この結果はK-rasの変異の有無とは関係なく認められる現象であった。大腸癌の場合、増殖はWnt signalに負うことが多いため、betai-cateninやE-cadherinなどの発現や分布をスタチン投与の有無でICC (Immunocyto chemistry)を行なったが、明らかな違いはなく、スタチン投与による増殖抑制がWnt signalに依存していないと考えられた。これまでの研究経過から、スタチン投与により発現量が変化する分子をRT-PCRでcandidate approachを行ったところ、スタチン投与24hr後からHDAC5が増加することを突き止めた。2002年のCancer Resでの報告によると、大腸癌ではHDAC5の発現が正常大腸粘膜に比して抑制されており、HDAC5を強発現することで増殖が抑制されるとのことであった。
スタチンがどのようなメカニズムでHDAC5を発現するのか、さらに、HDAC5の機能はクロマチンと結合し、特定の遺伝子発現を抑えるため、ある種の増殖因子発現を抑制しているはずである。今後、この点に重点を置き、研究を継続していく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
TGF betaとの関わりについてはpositiveな結果が得られていないが、他種の消化器癌での研究では、近年増加しており、癌の死因の第2位である大腸癌での成果が大きく進展している。しかも、基礎的な実験結果だけでなく、臨床データでも結果が得られており、安価で効果的な新規大腸癌治療の可能性があると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
上記のとおり、スタチン投与によるHDAC5発現増強のメカニズムとHDAC5のtarget geneを突き止め、臨床データとともに報告を行う予定である。
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