FGFR2IIIcアイソフォームの制御による膵臓癌の治療戦略

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22591531
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 石渡 俊行 日本医科大学, 医学部, 准教授 (90203041)
• キーワード: 線維芽細胞増殖因子受容体 / FGFR2 IIIc / siRNA / 選択的スプライシング / ESRP-1 / 癌幹細胞

研究概要

FGFR2IIIcは、FGFR2のアイソフォームの1つで、正常組織では主に間葉系細胞に発現し、前立腺癌や膀胱癌ではFGFR2IIIbからFGFR2IIIcアイソフォームへのクラススイッチが悪性度や上皮間葉転換(EMT)と関連することが報告されている。膵臓癌におけるFGFR2IIIcの発現と役割について検討したところ、膵臓癌培養細胞において、FGFR2IIIcの発現が確認され、ヒト膵臓癌症例の約70%にもFGFR2IIIcの発現がみられた。FGFR2IIIc陽性膵臓癌症例では、後腹膜浸潤と有意な相関が認められた。FGFR2IIIc遺伝子発現ベクターを、膵臓癌培養細胞のKLM-1に遺伝子導入し安定過剰発現株を作成したところ、in vitroでの細胞増殖能の亢進がみられ、ヌードマウスの皮下移植モデルにおいても増殖亢進が確認された。一方、FGFR2IIIcに対するsiRNAを作成し、PANc-1細胞に導入したところ、細胞増殖の抑制が認められた。さらにFGFR2IIIcに対するポリクローナル抗体を作成し、PANC-1細胞に投与したところ、用量依存性に増殖抑制効果が認められ、細胞の遊走能も抑制された。多くの膵臓癌症例でFGFR2IIIcが発現しており、その機能をsiRNAまたは抗体によって制御することは、新たな膵臓癌治療法となる可能性が示唆された。現在、FGFR2IIIbへのスプライシングを促進させるepithelial splicing regulatory protein(ESRP)-1,2の発現と、FGFR2IIIcと癌幹細胞の関係について検討を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Neuroepithelial stem cell marker nestin regulates the migration, invasion and growth of human gliomas. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishiwatao T, Teduka K, Yamamoto T, Kawahara K, Matsuda Y, Naito Z
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nestin is a novel target for suppressing pancreatic cancer cell migration, invasion and metastasis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Y, Naito Z, Kawahara K, Nakazawa N, Korc M, Ishiwata T.
  • 雑誌名: Cancer Biol Ther 巻: 11 ページ: 512-523
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of Fixation Methods for Preservation of Morphology, RNAs, and Proteins From Paraffin-embedded Human Cancer Cell-implanted Mouse Models. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Y, Fujii T, Suzuki T, Yamahatsu K, Kawahara K, Teduka K, Kawamoto Y, Yamamoto T, Ishiwata T, Naito Z.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem. 巻: 59 ページ: 68-75
  • 査読あり
• [学会発表] Fibroblast growth factor receptor 2 as a novel therepeutic target for pancreatic cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata T, Yoko M, Kawahara K, Yamamoto T, Teduka K, Uchida E, Korc M, Naito Z
  • 学会等名: 第56回日本病理学会秋期特別総会
  • 発表場所: 北九州国際会議場(福岡)
  • 年月日: 2010-11-26
• [学会発表] 線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR2 IIIc)を標的とした膵癌治療法の研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石渡俊行、松田陽子、山本哲志、河本陽子、川原清子、恩田宗彦、内田英二、内藤善哉
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザ(東京)
  • 年月日: 2010-04-29
• [学会発表] Fibroblast growth factor receptor (FGFR) 2 IIIc, is a novel molecular target for suppressing pancreatic cancer cell growth and migration (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata T, Matsuda Y, Kawahara K, Yamamoto T, Teduka K, Uchida E, Korc M, Naito Z
  • 学会等名: American Association for Cancer Research, 101th annual meeting 2010
  • 発表場所: ワシントンDC(米国)
  • 年月日: 2010-04-20
• [備考]
  • URL: http://www.nms-pathology.com/research/achievements/index.html