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2011 年度 実績報告書

FGFR2IIIcアイソフォームの制御による膵臓癌の治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 22591531
研究機関日本医科大学

研究代表者

石渡 俊行  日本医科大学, 医学部, 准教授 (90203041)

キーワード細胞増殖因子受容体 / FGFR2IIIc / siRNA / 選択的スプライシング / ESRP1 / 癌幹細胞
研究概要

FGFR2の選択的スプライシングアイソフォームのFGFR2IIIcは、正常組織では主に間葉系細胞に発現している。ヒト膵癌症例の約70%にFGFR2IIIcの発現がみられ、FGFR2IIIc陽性症例では、術後の肝転移の出現までの期間が有意に短いことが明らかとなった。FGFR2IIIc遺伝子発現ベクターを、膵臓癌培養細胞に遺伝子導入し安定過剰発現細胞を作成したところ、in vitroでの細胞増殖能の亢進がみられ、マウスの皮下移植モデルと同所移植モデルにおいて対照群と比べ腫瘍の大きさの増大がみられた。細胞内のシグナル伝達系について検討するため、FGF-2をFGFR2IIIc過剰発現細胞に投与したところ、ERKのリン酸化の亢進がみられた。さらに、癌幹細胞とFGFR2IIIcの関係を検討したところ、FGFR2IIIc過剰発現細胞ではsphereの形成能が亢進し、フローサイトメトリーでの検討でside population細胞の増加がみられFGFR2IIIcと癌幹細胞との関係が明らかとなった。一方、FGFR2IIIcに対するsiRNAを作成し、膵癌培養細胞に導入したところ、細胞増殖の抑制が認められた。さらにFGFR2IIIcに対するポリクローナル抗体を作成し、PANC-1細胞に投与したところ、用量依存性に増殖抑制効果が認められ、細胞の遊走能も抑制された。FGFR2IIIbへのスプライシングを促進させるepithelial splicing regulatory protein(ESRP)1の膵癌細胞での発現を抑制することでFGFR2IIIcの発現が亢進し、増殖能、遊走能および浸潤能が亢進した。これらの結果より、FGFR2IIIcが膵臓癌の新たな治療標的となる可能性が示唆された。今後、FGFR2IIIcのin vivoでの抑制方法などについて、検討を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

FGFR2IIIcの膵癌での発現と、その役割を明らかにするとともに、癌幹細胞との関連も解明することができた。FGFR2IIIcを抑制することで、治療に繋がる可能性があることから、今後の動物実験を行う意義が明瞭となった。

今後の研究の推進方策

今後は、膵癌に発現しているFGFR2IIIcの作用を効果的に抑制する方法を検討するため、膵癌細胞を移植したマウスに対して、FGFR2IIIcのsiRNAやヒト型のモノクローナル抗体の投与などを行う。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Nestin as a novel therapeutic target for pancreatic cancer via tumor angiogenesis2012

    • 著者名/発表者名
      Yamahatsu K, Matsuda Y, Ishiwata T, Uchida E, Naito Z
    • 雑誌名

      Int J Oncol

      巻: 40(5) ページ: 1345-1357

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Keratinocyte growth factor induces matrix metalloprotemase-9 expression and correlates with venous invasion in pancreatic cancer2012

    • 著者名/発表者名
      Cho K, Matsuda Y, Ueda J, Uchida E, Naito Z, Ishiwata T
    • 雑誌名

      Int J Oncol

      巻: 40 ページ: 1040-1048

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enhanced expression of fibroblast growth factor receptor 2 IIIc promotes human pancreatic cancer cell proliferation

    • 著者名/発表者名
      Ishiwata T, Matsuda Y, Yamamoto T, Uchida E, Korc M, Naito Z
    • 雑誌名

      Am J Pathol

      巻: (In press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinicopathological Features of Thirty Autopsy Cases of Pancreatic Carcinoma

    • 著者名/発表者名
      Matsuda Y, Hagio M, Naito Z, Ishiwata T
    • 雑誌名

      J Nippon Med Sch

      巻: (In press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nestin and other putative cancer stem cell markers in pancreatic cancer

    • 著者名/発表者名
      Matsuda Y, Kure S, Ishiwata T
    • 雑誌名

      Med Mol Morphol

      巻: (In press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Secreted 70 kDa lumican stimulates growth and inhibits invasion of human pancreatic cancer

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto T, Matsuda Y, Kawahara K, Ishiwata T, Naito Z
    • 雑誌名

      Cancer Letters

      巻: (In press)

    • 査読あり
  • [学会発表] 膵癌の新規分子標的としての線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)2011

    • 著者名/発表者名
      石渡俊行, 他7名
    • 学会等名
      第70回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2011-10-03
  • [学会発表] 線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR2)を標的とした膵癌治療の研究2011

    • 著者名/発表者名
      石渡俊行, 他8名
    • 学会等名
      第100回日本病理学会総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2011-04-28
  • [学会発表] Fibroblast growth factor receptor 2 as a novel therapeutic target for cancer cell growth and angiogenesis in human pancreatic cancer2011

    • 著者名/発表者名
      Toshiyuki Ishiwata, et al
    • 学会等名
      102th AACR
    • 発表場所
      Orlando, Florida, USA
    • 年月日
      2011-04-04
  • [備考]

    • URL

      http://www.nms-pathology.com/

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公開日: 2013-06-26  

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