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2012 年度 実績報告書

遺伝子変異型により分類化した血管型エーラス・ダンロス症候群の治療手法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 22591554
研究機関日本医科大学

研究代表者

渡邉 淳  日本医科大学, 医学部, 准教授 (10307952)

研究期間 (年度) 2010-04-01 – 2013-03-31
キーワード血管型エーラス・ダンロス 症候群 / 変異型 / RNAi / COL3A1
研究概要

本研究は、血管型エーラス・ダンロス 症候群 (血管型EDS)の原因遺伝子であるCOL3A1変異の多くは,グリシンのミスセンス変異あるいはイントロン変異である.加えて,変異RNAが消失し,半量のCOL3A1で疾患が起きるナンセンス変異を同定した.本研究では血管型EDSの変異型に基づき,COL3A1変異アレルをRNAiにより発現抑制し,正常COL3A1の増加をRNA,蛋白,細胞レベルで解析,安全性も含め検討し,これまで治療法のない血管型EDSに対する治療の可能性について臨床応用に向けた基礎的研究成果を集積することを目的とした.最終年度となる平成24年度はこれまでの研究を基にCOL3A1各変異型・発症メカニズムごとに,血管型EDSに対する治療として評価できるよう検討を加えた.まず、変異産物が正常産物を阻害するdominant negative変異(グリシン 変異,イントロン変異)について、それぞれの変異タイプについて2つの変異についてmRNAに特異的なsiRNAを設計し検討した.イントロン変異では,挿入・欠失により起きる変異mRNA特異的配列を標的にsiRNAを設計し,変異RNAを特異的に減少し、様々な変異部位でのシュミレーションが可能となった.ナンセンス変異は,すでに変異RNAがmRNA decayにより消失し,半量のCOL3A1で発症するため(haploinsufficiency)、正常転写産物の増加を中心に検討した.正常COL3A1転写を増加する系(内在遺伝子の転写を活性化させる)としてLOX遺伝子発現ベクターを変異部位の異なるナンセンス変異線維芽細胞に導入し、COL3A1遺伝子増加効果を確認した.3)新規スプライシングを来すイントロン部位のCOL3A1変異を有する、線維芽細胞、変異遺伝子導入細胞にアンチセンスオリゴを加えたが、修復傾向はみられなかった。

現在までの達成度 (区分)
理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Ehlers-Danlos Syndrome, Vascular Type: A Novel Missense Mutation in COL3A1 Gene.2012

    • 著者名/発表者名
      Masuno M
    • 雑誌名

      Congenit Anom

      巻: 52 ページ: 207-210

    • DOI

      10.1111/j.1741-4520.2011.00353.x.

    • 査読あり
  • [学会発表] n intronic mutation affecting pre-mRNA splicing in the COL3A1 gene as novel mechanisms causing vascular Ehlres-Danlos syndrome.2012

    • 著者名/発表者名
      A. Watanabe
    • 学会等名
      Annual meeting of American Society of Human Genetics
    • 発表場所
      サンフランシスコ
    • 年月日
      20121106-20121110
  • [学会発表] 妊娠中にリスク評価のために行った血管型エーラスダンロス症候群の発症前診断2012

    • 著者名/発表者名
      谷垣伸治
    • 学会等名
      日本人類遺伝学会第57回学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20121024-20121027
  • [学会発表] Phenotype differences in patients with nonsense mutations of COL3A1 causing nonsense-medicated mRNA decay in vascular Ehlers-Danlos Syndrome2012

    • 著者名/発表者名
      A. Watanabe
    • 学会等名
      First International Symposium on the Ehlers-Danlos Syndrome
    • 発表場所
      ゲント, ベルギー
    • 年月日
      20120908-20120911
  • [学会発表] A novel gene therapy strategy for vascular Ehlers-Danlos syndrome2012

    • 著者名/発表者名
      A. Watanabe
    • 学会等名
      First International Symposium on the Ehlers-Danlos Syndrome
    • 発表場所
      ゲント, ベルギー
    • 年月日
      20120908-20120911
    • 招待講演
  • [図書] Ehlkers-Danlos 症候群 (分担)先天代謝異常ハンドブック2013

    • 著者名/発表者名
      渡邉淳
    • 総ページ数
      440
    • 出版者
      中山書店

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公開日: 2014-07-24  

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