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脳血管障害は死因の第3位、患者数は第3位を占め、その治療法の開発は急務である。2005年より脳梗塞発症の急性期3時間以内にt-PA静注療法が開始されたが、脳血流の再灌流に対する神経細胞のストレス応答機構は明らかでない。我々の研究グループは、脳梗塞巣周辺のPenumbra領域での神経細胞死を抑制するような治療法開発を目指して研究を進めた結果、ラット中大脳動脈閉塞・再灌流モデルのPenumbra領域の神経細胞にMKP-1(MAP kinase phosphatase-1)が誘導されることを見出し、当該研究ではその意義を解析している。
本年度は、昨年度に樹立した神経系細胞株(N1E115細胞)のテトラサイクリン誘導性(tet-on inducible)MKP-1強制発現系を用いて、MKP-1が低酸素/再酸素化ストレス時において神経細胞に及ぼす影響を解析した。その結果、MKP-1の強制発現時には低酸素/再酸素化ストレスによる神経細胞死を抑制することを確認した。その神経保護作用のメカニズムの一つとして、低酸素/再酸素化ストレス時に誘導される細胞死関連因子のmRNAの発現を抑制することを確認した。また、siRNAを用いてMKP-1の発現をノックダウンしたところ、低酸素/再酸素化ストレスにおいて細胞死が増幅されることを確認した。
来年度は、更に詳細なMKP-1の低酸素/再酸素化ストレスによる誘導メカニズム解析や、ストレス時にニューロンを支持栄養するアストログリアにおけるMKP-1の役割等を解析予定である。
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