破骨細胞骨吸収におけるミトコンドリア形態変化の機能解析

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22591698
• 研究機関: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)
• 研究代表者: 時村 文秋 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (80242147)
• 研究分担者: 宮崎 剛 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (50376480)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 破骨細胞 / ミトコンドリア / 骨吸収 / 関節リウマチ

研究概要

破骨細胞を介した関節リウマチ（RA）骨破壊の制御により、RAによる日常生活活動度の低下を予防することを最終目的とする。我々はこれまで破骨細胞骨吸収におけるミトコンドリアの役割を解析してきた。最近、ミトコンドリアの形態変化によってアポトーシスが制御されること、そしてミトコンドリア形態形成遺伝子の変異が神経変性疾患の原因となることがわかってきた。本研究では、骨吸収のメカニズムとミトコンドリア形態変化の関係を明らかにするため、ミトコンドリアの分裂・融合に関与するGTPaseであるDrp1、Mfn1, Mfn2の活性をコントロールすることにより、破骨細胞性骨吸収におけるミトコンドリアの分裂・融合反応の意義を検討することにより、RA骨破壊制御への新たな筋道を見つけることを目的とする。
ミトコンドリア形態変化を制御する分子であるのDrp1の野生型（wild type: WT）の遺伝子を非増殖型アデノウイルスに組み込んだ。さらにはポイントミューテーションでドミナントネガティブ型とした変異体Drp1K38Aもアデノウイルスに組み入れ、これらアデノウイルスを用いて破骨細胞に過剰発現させることに成功した。これらの遺伝子を過剰発現させた破骨細胞の延命・機能解析を行った。Drp1K38Aを過剰発現させた破骨細胞の延命に明らかな変化はみられなかった。しかしながら、Drp1K38A過剰発現破骨細胞において、細胞骨格の変化が見られ、骨吸収機能が低下傾向となった。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Physical performance, bone and joint diseases, and incidence of falls in Japanese men and women: a longitudinal cohort study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muraki S, Akune T, Oka H, Ishimoto Y, Nagata K, Yoshida M, Tokimura F, Nakamura K, Kawaguchi H, Yoshimura N.
  • 雑誌名: Osteoporos Int. 巻: 24 ページ: 459-466
  • DOI: 10.1007/s00198-012-1967-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence and risk factors for radiographic lumbar spondylosis and lower back pain in Japanese men and women: the ROAD study. (2012)
  • 著者名/発表者名: Muraki S, Akune T, Oka H, Ishimoto Y, Nagata K, Yoshida M, Tokimura F, Nakamura K, Kawaguchi H, Yoshimura N.
  • 雑誌名: Osteoarthritis Cartilage 巻: 20 ページ: 712-718
  • DOI: 10.1016/j.joca.2012.03.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence and risk factors for radiographic knee osteoarthritis and knee pain in Japanese men and women: a longitudinal population-based cohort study. (2012)
  • 著者名/発表者名: Muraki S, Akune T, Oka H, Ishimoto Y, Nagata K, Yoshida M, Tokimura F, Nakamura K, Kawaguchi H, Yoshimura N.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 巻: 64 ページ: 1447-1456
  • DOI: 10.1002/art.33508.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular and extracellular ATP coordinately regulate the inverse correlation between osteoclast survival and bone resorption (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Iwasawa M, Nakashima T, Mori S, Shigemoto K, Nakamura H, Katagiri H, Takayanagi H, Tanaka S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 37808-37823
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.385369.
  • 査読あり
• [学会発表] Examination of the treatment of myasthenia gravis with anti-MuSK antibodies using an experimental autoimmune animal model (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori, S., Kubo, S., Akiyoshi, T., Yamada, S., Miyazaki, T., Hotta, H., Desaki, J., Kishi, M., Konishi, T., Maruyama, N. and Shigemoto, K.
  • 学会等名: 9th Japanese-French Symposium for ‘muscular dystrophy’
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120907-20120908
• [学会発表] A novel murine model of myasthenia gravis with MuSK antibodies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori, S., Kubo, S., Akiyoshi, T., Yamada, S., Miyazaki,T., Hotta, H., Desaki, J., Kishi, M., Konishi, T., Maruyama, N. And Shigemoto, K.
  • 学会等名: 12th International conference on myasthenia gravis and related disorders
  • 発表場所: New York
  • 年月日: 20120521-23