膀胱癌に対するBCG注入療法作用機序の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22591780
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 高橋 秀実 日本医科大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40221361)
• キーワード: 樹状細胞(DC) / MHC / BCG / DEC-205陽性DC / 共刺激分子 / NKT細胞 / γδ型T細胞 / LAM

研究概要

腫瘍免疫誘導の鍵を握る樹状細胞(dendritic cells:DC)は、癌蛋白の様に細胞内で産生された抗原分子由来のペプチド断片を提示するクラスI MHC分子と外部より取り込んだ抗原分子のペプチド断片を提示するクラスII MHC分子、そして抗原分子由来の(糖)脂質分子を提示するCD1分子群の3つの異なる抗原提示分子を発現している。通常このDCは体表面に配置され体内に侵入した異物や体内で発生した腫瘍等を監視するが、自身が癌化することは無いため、細胞外より取り込んだ腫瘍由来の癌抗原はクラスII MHC分子より提示され、CD4陽性のヘルパーT細胞がそれを認知するため、腫瘍を認識排除する特異的キラーT細胞(cytotoxic T lymphocyte:CTL)は誘導されない。ところが、捕捉した腫瘍断片由来の癌抗原をクラスI MHC分子より提示する機能、すなわち"Cross-presentation"できる機能を有し、キラーT細胞を誘導する樹状細胞亜群の存在が明らかとなり、その表面にはDEC-205分子が発現していることが明らかとなった。そこで末梢血由来のDCに生菌あるいは死菌BCGを短時間作用させDC亜群の変動をみたところ、DEC-205陽性DCが選択的に活性化されることを見いだした。ただしこの際、生菌および死菌BCGで処理したDCは細菌量に一致して傷害され、その数を減ずることが見いだされた。今後は、毒性を有するBCGではなく、その亜成分であるミコール酸やリポアラビノマンナン(LAM)によってこのような選択的なDC亜群の活性が誘導されるかを検討し、毒性のないBCG亜成分を用いた膀胱癌の治療法の開発への道を拓く予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上述したように、予想通りBCGによりDC亜群、特に膀胱癌に対する特異的キラーT細胞誘導の鍵を握る、DEC-205陽性DCの選択的な活性化が誘導されることを見いだした。

今後の研究の推進方策

予想通りBCGによりDC亜群、特に膀胱癌に対する特異的キラーT細胞誘導の鍵を握る、DEC-205陽性DCの選択的な活性化が誘導されることを見いだしたが、それが樹状細胞に対する毒性を示すことも明らかとなった。こうした点を踏まえ、平成24年度は本研究総括の年として、毒性を持たないBCG亜成分によるDEC-205陽性DCの選択的活性化に関して検討し、膀胱癌に対するより安全で有効性の高い治療法開発への足がかりとなるような研究を展開する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Disruption of maternal immune balance maintained by innate DC subsets results in spontaneous pregnancy loss in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Negishi, Y., Wakabayashi, A., Shimizu, M., Ichikawa, T., Kumagai, Y., Takeshita, T., Takahashi, H.
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: 217(Jan 13, 2012 on line published)
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2012.01.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] HTLV-I-infected breast milk macrophages inhibit monocyte differentiation to dendritic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Inagaki, S., Takahashi, M., Fukunaga, Y, Takahashi, H.
  • 雑誌名: Viral Immunol. 巻: 25 ページ: 106-116
  • DOI: 10.1089/vim.2011.0069
  • 査読あり
• [雑誌論文] One-Step simple assay to determine antigen-specific cytotoxic activities by single-color flow cytometry (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, Y., Watari, E., Shimizu, M., Takahashi, H.
  • 雑誌名: Biomed.Res. 巻: 32 ページ: 159-166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of CD56+ T cells after prolonged activation of T cells in vitro : a possible mechanism for CD4+ T cell depletion in acquired immune deficiency syndrome patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M., Matsumura, J., Inagaki, S., Takahashi, H.
  • 雑誌名: Human Immunol. 巻: 72 ページ: 783-790
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2011.06.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Production of auto-antibodies by murine B-1a cells stimulated with Helicobacter pylori urease through TLR2 signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, F., Watanabe, E., Nakagawa, Y., Yamanishi, S., Norose, Y., Fukunaga, Y., Takahashi, H.
  • 雑誌名: Infect Immun. 巻: 79 ページ: 4791-4801
  • DOI: 10.1128・IAI.05808-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of recombinant Streptococcus mitius-derived human platelet aggregation factor (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohkuni, H., Nagaume, H., Ozaki, N., Tabata, A., Todome, Y., Watanabe, Y., Takahashi, H., Fischetti H., Zabriskie, J.B.
  • 雑誌名: APMIS 巻: 120 ページ: 56-71
  • DOI: 10.1111/jI600-0463.2011.02813x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ribavirin down-modulate ICOS on CD4+ T-cells and the interleukin-10 secretion to assist clearance of hepatitis C virus (2011)
  • 著者名/発表者名: Atsukawa, M., Nakatsuka, K., Kobayashi, T., Shimizu, M., Harimoto, H., Takahashi, H., Sakamoto, C.
  • 雑誌名: J.Gastroenterol.Hepatol. 巻: 26 ページ: 823-831
  • DOI: 10.1111/j.1440-1746.2011.06882.x
  • 査読あり
• [学会発表] Control of HIV infection and dissemination at the mucosal compartments (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, H.
  • 学会等名: 第25回日本エイズ学会学術集会シンポジウム
  • 発表場所: Tokyo, Japan(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-01
• [学会発表] 母乳を介したHIV感染伝播に関する免疫学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 学会等名: 第25回日本エイズ学会学術集会セミナー
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] 漢方医学と最新の免疫学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 学会等名: 東京女子医科大学東洋医学研究所
  • 発表場所: 東京(特別講演)
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] 丸山ワクチンの作用機序に対する新たな視点 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 学会等名: がんプロフェッショナル養成プランセミナー
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-01
• [学会発表] Uptake and Dissemination of HIV by mucosal innate cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, H.
  • 学会等名: Japan-US Coopeprative Medical Science Program : The 25^<th> Joint Scientific Meeting of AIDS Panels
  • 発表場所: Atlanta, USA(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-21
• [図書] Co-operation of innate and acquired immunity for controlling tumor cells. (In Melanoma in The Clinic) (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, H.
  • 総ページ数: 310
  • 出版者: INTEC
• [図書] 免疫応答不全(微生物学) (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀実
  • 総ページ数: 310
  • 出版者: メディカル・サイエンス・インターナショナル社