卵巣癌細胞における抗癌剤耐性機構の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22591844
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 渡利 英道 北海道大学, 病院, 講師 (10344508)
• 研究分担者: 櫻木 範明 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70153963)
• キーワード: 卵巣癌 / 抗癌剤耐性 / micfroRNA / clusterin / アポトーシス

研究概要

(1)アポトーシス抑制タンパクであるclusterinに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドであるOGX-011あるいはsi-RNAによって卵巣癌細胞におけるパクリタキセル耐性を克服しうることをin vitroの系で確認した。
(2)様々な遺伝子発現の調節を通じて発がんやアポトーシスなどに関与することが近年報告されてきているmicroRNA(miR)の中で、miR-31に着目して検討した結果、miR-31の発現低下とパ1クリタキセル耐性との関連があることを見出した。そこで、miR-31の過剰発現クローンを樹立し、対照クローンとの間でパクリタキセル感受性を検討した結果、miR-31により感受性が回復することが確認された。さらに、臨床検体(卵巣癌組織)よりmiRを抽出して定量RT-PCRにて発現を検討した結果、化学療法耐性の腫瘍においてmiR-31の発現が低下している傾向が認められた。
(3)miR-31の標的候補分子を同定するために、本年度は二次元電気泳動を用いて発現タンパクの差異を解析し、miR-31発現クローンにおいて対照に比べて発現が低下しているスポットに着目し、質量分析によって候補分子の推定を行った。その結果、MnSOD、IFITM-1という2つの分子の発現がmiR-31によって調節されている可能性が示唆された。
本年度の研究成により、他の癌種において既にその有用性が臨床試験で検証されつつあるOGX-011を卵巣癌患者においても臨床試験で検討すべきであること、miR-31を介した新たな抗癌剤耐性機構の解明およびmiR-31を標的とした将来の新たな治療法の確立に寄与しうる新たな治療戦略の確立に資する基礎データを得ることができたものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Multivariate survival analysis of the patients with recurrent endometria 1 cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Odagiri T, Watari H, Hosaka M, Mitamura T, Konno Y, Kato T, Kobayashi N, Sudo S, Takeda M, Kaneuchi M, Sakuraei N.
  • 雑誌名: Journal of Gynecologic Oncology 巻: 22 ページ: 3-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clusterin expression inversely correlates with chemosensitivity and predicts poor survival in patients with locally advanced cervical cancer treated with cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy and radical hysterectomy (2010)
  • 著者名/発表者名: Watari H, Kanuma T, Ohta Y, Hassan MK, Mitamura T, Hosaka M, Minegishi T, Sakuragi N.
  • 雑誌名: Pathology and Oncology Research 巻: 16 ページ: 345-352
  • 査読あり
• [学会発表] microRNA expression profiling in a paclitaxel-resistant ovarian cancer cell line; miR-31 is involved in the acquired resistance to paclitaxel (2010)
  • 著者名/発表者名: Watari H, Hassan MK, Mitamura T, Sakuragi N.
  • 学会等名: 13^<th> Biennial Meeting of IGCS
  • 発表場所: プラハ、チェコ共和国
  • 年月日: 2010-10-26