研究課題
我々はこれまで卵巣癌の播種性転移の過程を微小環境の観点から検討してきた結果S100A4発現は卵巣癌播種性転移にきわめて重要なシグナルを司ることが判明した。このことから、卵巣癌患者の予後を向上のために、本研究ではS100A4発現亢進機序の解明、およびS100A4を抑制する治療法を開発することを目的とする。卵巣癌細胞におけるS100A4発現増強機序の解明するため、S100A4遺伝子のpromoterおよび第一イントロンを含む様々なコンストラクトを作成しPGL4 vectorに組み込み、卵巣癌細胞における低酸素下での転写活性をレポーターアッセイで検討した。これまでに行ったレポーターアッセイではS100A4遺伝子のpromoterからintron領域の-45から+248領域が転写に重要であり、低酸素下で転写活性が亢進するとともに浸潤能が亢進した。同領域内には2個のHypoxia Response Element(以下HRE)が存在するため、HIF-1αとの結合をCHIP assayにて検討したところHRE1とHIF-1αの結合が低酸素下で増強するという結果が得られている。このことからS100A4の発現亢進に細胞のおかれた微小環境が影響していることが有力となっている。さらに、S100A4発現抑制物質の探索するために、S100A4プロモーター下にLuciferaseを発現するレポータープラスミドpGL4/Neo/S100A4,を作成し、安定発現クローンA2780-LS100を樹立した。樹立した細胞株を用いてS100A4転写抑制作用が最も強い薬剤のスクリーニングを行っている。
すべて 2010
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