卵巣癌に対するＳ１００Ａ４を標的とした新しい治療薬の開発

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22591850
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 堀内 晶子 信州大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (80334895)
• 研究分担者: 塩沢 丹里 信州大学, 医学部, 教授 (20235493) ; 菊地 範彦 信州大学, 医学部附属病院, 助教 (50447728)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 卵巣癌 / 分子標的薬 / S100A4

研究概要

我々はこれまで卵巣癌の播種性転移の過程を微小環境の観点から検討しS100A4発現は卵巣癌播種性転移にきわめて重要なシグナルを司ることを見出した。このことから、本研究では、S100A4発現亢進機序の解明、およびS100A4を抑制する治療法を開発することを目的とする。S100A4発現亢進機序としては、これまでの検討から、S100A4遺伝子のpromoterからintron領域の-45から+248領域が転写に重要であり、低酸素下で転写活性が亢進するとともに浸潤能が亢進すること、同領域内に存在する2個のHypoxia Response Element（以下HRE）のうちHRE1とHIF-1αの結合が低酸素下で増強することから、S100A4の発現亢進に細胞のおかれた微小環境が影響していると考えられる。
次にS100A4発現を抑制する治療法開発にむけ、平成23年度からは、S100A4発現抑制物質の探索を開始した。このために、S100A4プロモーター下にLuciferaseを発現するレポータープラスミドpGL4/Neo/S100A4を作成し、安定発現クローンA2780-LS100を樹立した。樹立した細胞株を用いて10000種化合物を含む化合物ライブラリー(DIVERSet, Chembridge社)を用い、S100A4転写抑制作用が最も強い化合物のスクリーニング行った。検証実験も行った結果、これまでに6種の化合物が有意にS100A4転写活性を抑制することを見出した。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic significance of Notch signalling molecules and their involvement in the invasiveness of endometrial carcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi Y, Horiuchi A, Miyamoto T, Kashima H, Suzuki A, Shiozawa T
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 60 ページ: 826-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential role of LMP2 as an anti-oncogenic factor in human uterine leiomyosarcoma: morphological significance of calponin h1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T,Horiuchi A,Sano K,Hiraoka N,Kasai M,Ichimura T,Sudo T,Nishimura R,Ishiko O,Shiozawa T,Kanai Y,Yaegashi N,Aburatani H,Konishi I.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 586 ページ: 1824-31
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.05.029. Epub 2012 May 29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of pelvic inflammation-related mismatch repair abnormalities and microsatellite instability in the malignant transformation of ovarian endometriosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuseya C,Horiuchi A,Hayashi A,Suzuki A,Miyamoto T,Hayashi T,Shiozawa T.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 43 ページ: 1964-72
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2012.02.005. Epub 2012 May 22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural history and risk factors of ovarian cancer development (2012)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi A,Shiozawa T.
  • 雑誌名: Nihon Rinsho 巻: 70 ページ: 465-8
• [雑誌論文] Hypoxia upregulates ovarian cancer invasiveness via the binding of HIF-1α to a hypoxia-induced, methylation-free hypoxia response element of S100A4 gene (2012)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi A,Hayashi T,Kikuchi N,Hayashi A,Fuseya C,Shiozawa T,Konishi I.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 131 ページ: 755-67
  • DOI: 10.1002/ijc.27448. Epub 2012 Mar 14.
  • 査読あり