| 研究概要 |
卵巣癌はその解剖学的位置から症状が発現し難く進行した状態で発見されるため,治療は手術療法に化学療法が併用されることが多い.様々な抗癌剤が開発され初期治療効果は挙がっているが薬物耐性を引き起こし再発,転移する症例は減少しておらず,未だ5年生存率は約40%である.
我々はこれまでに子宮内膜癌において抗癌剤cisplatinやpaclitaxelは核内受容体Pregnane X Receptor (PXR)のリガンドとなり薬物耐性因子(MDR1)を誘導すること,PXR発現を抑制するとcisplatinやpaclitaxel投与によりMDR1発現が誘導されず薬剤の癌細胞への効果が促進されることから,PXR-MDR経路を抑制することは薬物耐性を克服する一つの方法と考えられることを報告してきた.本研究では,予後の悪い卵巣癌でのPXRを介した薬物代謝調節機構を解明し,薬物耐性を抑制する遺伝子治療法の開発へと研究を進めていくことを目的としている.
平成22年度は、臨床症例でのPXR-CYP3A4/MDR1経路の発現を検討しこのpathwayの重要性を示すと共に,卵巣癌細胞を用いてPXRのリガンドを検索し,これらリガンドのPXRを介した転写誘導や標的遺伝子CYP3A4,MDR1発現への影響や作用機序を検討した.
ICを得た上で卵巣癌症例の摘出組織で,PXR,CYP3A4,MDR1の発現を免疫組織染色法にて検討し臨床経過,予後を比較検討したところ,PXR及び標的遺伝子CYP3A4,MDRの発現を認め、組織型により発現頻度に差を認めた。薬物抵抗症例で発現が強い傾向を認めた。異なる組織型由来の卵巣癌細胞におけるPXRおよびCYP3A4やMDR1の発現を検討したところ、抗癌剤cisplatinやpaclitaxelはMDRの発現を誘導し、細胞腫により誘導能は異なっていた.細胞増殖への影響もPXRの発現量や細胞腫により相違を認めた.
以上よりPXR-CYP3A4/MDR1経路は卵巣癌で組織型や薬物耐性の有無などで異なった発現を認め抗癌剤もリガンドとなることから、薬物耐性の治療標的となり得ると考えられた。
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