転写因子Bcl11b変異によるマウス過剰歯形成と腸管組織肥機序の解析

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22592062
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 三嶋 行雄 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (30142029)
• 研究分担者: 小幡 美貴 新潟大学, 医学部, 教務職員 (00420307)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 過剰歯形成 / 腸管組織の肥厚 / 転写因子Bcl11b/BCL11B / p^53 / Mdm2/HDM2

研究概要

Bcl11b/BCL11Bはハプロ不全ながん抑制因子として働くC_2H_2型亜鉛フィンガードメインをもつ転写因子である。ヒトT細胞リンパ芽球性急性白血病(T-ALL)やそのマウスモデルである胸腺リンパ腫で、BCL11B/Bcl11bに点変異や欠失が同定されている。p^53経路は細胞増殖の制御やゲノムの安定性に寄与していることが知られていることから、BCL11Bがp^53の分解に関与するHDM2を含むp^53シグナル経路に働くのではないかと考え解析を行った。その結果、BCL11BはHDM2-P2プロモーター領域に結合し、HDM2遺伝子発現をp^53依存的に抑制することが明らかとなった。このことは、BCL11Bがp53-HDM2フィードバックループの制御に関与することを示唆し、BCL11B/Bcl11bの変異がT-ALLの発症やヘテロ型変異マウス(S826G/KO)での歯の形成異常や腸管クリプト組織肥厚の発症メカニズムの一因であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Impairment in differentiation and cell cycle of thymocytes by loss of a Bcl11b tumor suppressor allele that contributes to leukemogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: R. Go, K. Takizawa, S. Hirose, Y. Katsuragi,Y. Aoyagi, S, Y. Mishima and R. Kominami
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 36 ページ: 1035-1040
  • DOI: doi:10.1016/j.leukres.2012.04.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCL11B tumor suppressor inhibits HDM2 expression in a p^53-dependent manner (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Obata, R. Kominami and Y. Mishima
  • 雑誌名: Cellular Signalling 巻: 24 ページ: 1047-1052
  • DOI: doi:10.1016/j.cellsig.2011.12.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bcl11b heterozygosity leads to age-related hearing loss and degeneration of outer hair cells of the mouse cochlea (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Okumura, Y. Miyasaka, Y. Morita, T. Nomura, Y. Mishima, S. Takahashi and R. Kominami
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 60 ページ: 355-361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bcl11b heterozygousity promotes clonal expansion and differentiation arrest of thymocytes in γ-irradiated mice (2010)
  • 著者名/発表者名: R. Go, S. Hirose, S. Morita, T. Yamamoto, Y. Katsuragi, Y. Mishima and R. Kominami
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 101 ページ: 1347-1353
  • DOI: doi:10.1111/j.1349-7006.2010.01546.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonally expanding thymocytes having lineage capability in γ-ray induced mouse atrophic thymus (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Yamamoto, S. Morita, E. Go, M. Obata, Y. Katsuragi, Y. Fujita, Y. Maeda, M. Yokoyama, Y. Aoyagi, H. Ichikawa, Y. Mishima and R. Kominami
  • 雑誌名: International Journal of Radiation Oncology. Biology. Physics 巻: 77 ページ: 235-243
  • DOI: doi:10.1016/j.ijrobp.2009.11.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell of origin in radiation-induced premalignant thymocytes with differentiation capability in mice conditionally losing one Bcl11b allele
  • 著者名/発表者名: R. Go, S. Hirose, Y. Katsuragi, M. Obata, M. Abe, Y. Mishima, K. Sakimura and R.Kominami
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] ヒトT細胞急性リンパ芽球性白血病で見いだされたBCL11B突然変異はp53依存性にHDM2プロモーター活性の抑制効果を阻害する (2012)
  • 著者名/発表者名: 小幡美貴、木南凌、三嶋行雄
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-13
• [学会発表] 転写因子Bcl11bはマウス上顎切歯におけるエナメル芽細胞前駆細胞の恒常性に寄与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 葛城美徳、安楽純子、中富満城、依田浩子、三嶋行雄、櫻庭喜行、権藤洋一、高木律男、大島勇人、木南凌
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-12
• [学会発表] 放射線照射後の腸上皮におけるBcl11bの働き (2012)
  • 著者名/発表者名: 葛城美徳、坂牧僚、小幡美貴、三嶋行雄、大塚健介、木南凌
  • 学会等名: 第55回日本放射線影響学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-09-07
• [学会発表] BCL11B inhibits HDM2 expression in a p^53-denpendent manner (2011)
  • 著者名/発表者名: 小幡美貴、木南凌、三嶋行雄
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] Bcl11b transcription factor controls the formation and maintenance of ameloblast-lineage cells in mouse adult maxillary incisor (2011)
  • 著者名/発表者名: 葛城美徳、安楽純子、中富満城、井出浩子、 三嶋行雄 、桜場喜行、権藤洋一、高木律夫、大島勇人、木南凌
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] Bcl11bの片アリル欠損はγ線照射後のマウス小腸上皮幹細胞の増殖を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 葛城美徳、坂牧僚、小幡美貴、三嶋行雄、木南凌
  • 学会等名: 第54回日本放射線影響学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-11-17
• [学会発表] 転写因子Bcl11bはp^53経路を介して細胞増殖を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 小幡美貴、坂牧僚、木南凌、三嶋行雄
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] Loss of a Bcl11b allele promotes proliferation of stem cells in the mouse small intestine after γ-irradiation (2011)
  • 著者名/発表者名: 葛城美徳、小幡美貴、三嶋行雄、木南凌
  • 学会等名: 第14回国際放射線研究会議
  • 発表場所: ワルシャワ、ポーランド
  • 年月日: 2011-08-28
• [学会発表] p27/p57遺伝子内のBcl11b依存性転写活性化及び抑制化制御配列 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小幡美貴、西川敦、木南凌、三嶋行雄
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会/第33回日本分子生物学会年会合同学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Bcl11bは腸上皮細胞の恒常性を制御する大腸がん抑制遺伝子である (2010)
  • 著者名/発表者名: 葛城美徳、坂牧僚、小幡美貴、郷梨江香、三嶋行雄、権藤洋一、落合雅子、中釜斉、木南凌
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会/第33回日本分子生物学会年会合同学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Bcl11b is an intestinal tumor suppressor that controls intestinal cell homeostasis (2010)
  • 著者名/発表者名: 坂牧僚、葛城美徳、小幡美貴、落合雅子、中釜斉、権藤洋一、三嶋行雄、木南凌
  • 学会等名: 第69回 日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] Bcl111b heterozygosity promotes clonal expansion and differentiation arrest of thymocytes in gamma-irradiated mice (2010)
  • 著者名/発表者名: 郷梨江香、広瀬智史、葛城美徳、三嶋行雄、木南凌
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-22