変形性膝関節症における疼痛の分子メカニズムの解析

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22600002
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 疼痛学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 朱 寧進 東京医科歯科大学, 医学部, 非常勤講師 (10436636)
• 研究分担者: 辻 邦和 東京医科歯科大学, 歯と骨のGCOE拠点, 特任講師 (20323694) ; 宗田 大 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 教授 (50190864) ; 関矢 一郎 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 教授 (10345291) ; 麻生 義則 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 寄付講座教員 (50345279)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 変形性膝関節症 / Osteopontin

研究概要

変形性関節症(OA)に伴う疼痛は、患者の日常生活の活動性及び質を著しく低下させる。本学運動器外科学教室では、膝OAの病態の分子メカニズムを明らかとする目的で膝OAの進行とともに発現量が変動する遺伝子の網羅的解析を行ってきた。その結果、病態の進行とともに関節液中での発現量の増大するタンパクの一つとしてオステオポンチン(OPN)を同定した。本研究期間において、ヒト関節液中のOPN量は、膝受傷後早期に一過性に増大することを明らかとした。また、受傷後1ヶ月以内において、関節液中OPN量は、膝疼痛レベルと有意な正の相関を示すことを明らかとした。関節液中に存在するOPNによる疼痛発症のメカニズムを検討するため、関節の炎症とOPN量との相関を検討した結果、炎症に伴う関節液量の増加と、関節液中OPN濃度に有意な正の相関があることを明らかとした。以上の結果は、関節液中に存在するOPNが関節腔内で炎症性サイトカインとして機能している可能性を示唆している。興味深いことに、膝受傷後1ヶ月以上の、急性炎症の所見がみられない患者由来の関節液を用いた検討では、トロンビン切断型のOPNの量と運動負荷時の関節疼痛の重症度の間に有意な負の相関があることを明らかとした。この結果は、関節液中のOPNが痛みに対する感受性を規定している可能性を示唆しており非常に興味深い。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of posterolateral bundle graft fixation angles on graft tension curves and load sharing in double-bundle anterior cruciate ligament reconstruction using a transtibial drilling technique. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koga, H., Muneta, T., Yagishita, K., Ju, Y.J., Mochizuki, T., Horie, M., Nakamura, T., Okawa, A., and Sekiya, I.
  • 雑誌名: Arthroscopy 巻: 29 ページ: 529-538
  • 査読あり
• [雑誌論文] Remnant volume of anterior cruciate ligament correlates preoperative patients' status and postoperative outcome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muneta, T., Koga, H., Ju, Y.J., Horie, M., Nakamura, T., and Sekiya, I.
  • 雑誌名: Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 巻: 21 ページ: 906-913
  • 査読あり
• [雑誌論文] The kinematic analysis of female subjects after double-bundle anterior cruciate ligament reconstruction during single-leg squatting. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, J., Muneta, T., Ju, Y.J., Koga, H., Morito, T., and Sekiya, I.
  • 雑誌名: J Orthop Sci 巻: 18 ページ: 284-289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical management of grade 3 medial knee injuries combined with cruciate ligament injuries. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koga, H., Muneta, T., Yagishita, K., Ju, Y.J., and Sekiya, I.
  • 雑誌名: Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 巻: 20 ページ: 88-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect ofgraft fixation angles on anteroposterior and rotational knee laxity in double-bundle anterior cruciate ligament reconstruction: evaluation using computerized navigation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koga, H., Muneta, T., Yagishita, K., Ju, Y.J., and Sekiya, I.
  • 雑誌名: Am J Sports Med 巻: 40 ページ: 615-623
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyaluronan injection therapy for athletic patients with patellar tendinopathy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Muneta, T., Koga, H., Ju, Y.J., Mochizuki, T., and Sekiya, I.
  • 雑誌名: J Orthop Sci 巻: 17 ページ: 425-431
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-flex posterior cruciate-retaining vs posterior cruciate-substituting designs in simultaneous bilateral total knee arthroplasty: a prospective, randomized study. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yagishita, K., Muneta, T., Ju, Y.J., Morito, T., Yamazaki, J., and Sekiya, I.
  • 雑誌名: J Arthroplasty 巻: 27 ページ: 368-374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteopontin level in synovial fluid is associated with the severity of joint pain and cartilage degradation afteranterior cruciate ligament rupture. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaga, M., Tsuji, K., Miyatake, K., Yamada, J., Abula, K., Ju, Y.J., Sekiya, I., and Muneta, T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e49014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of different initial bundle tensioning strategies on the outcome of double-bundle ACL reconstruction: a cohort study. (2011)
  • 著者名/発表者名: Muneta, T., Koga, H., Ju, Y.J., Yagishita, K., and Sekiya, I.
  • 雑誌名: Sports Med Arthrosc Rehabil Ther Technol 巻: 3 ページ: 15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hip acetabular dysplasia and joint laxity of female anterior cruciate ligament-injured patients. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, J., Muneta, T., Ju, Y.J., Morito, T., Okuwaki, T., and Sekiya, I.
  • 雑誌名: Am J Sports Med 巻: 39 ページ: 410-414
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiographic description of femoral tunnel placement expressed asintercondylar clock time in double-bundle anterior cruciate ligament reconstruction. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, J., Muneta, T., Koga, H., Sekiya, I., Ju, Y.J., Morito, T., and Yagishita, K.
  • 雑誌名: Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 巻: 19 ページ: 418-423
  • 査読あり
• [学会発表] Economides AN, Rosen V., and Muneta T. Role of Endogenous BMP-7 in Articular Cartilage Homeostasis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuji K., Abula K., Sekiya I.
  • 学会等名: International Conference on Bone Morphogenetic Proteins.
  • 発表場所: Granlibakken Conference Center, Tahoe, CA, USA
  • 年月日: 20120619-23
• [学会発表] Follistatin alleviates synovitis and articular cartilage degradation induced by carrageenan in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuji K., Yamada J., Miyatake K., Abula K., Matsukura Y., Sekiya I., and Muneta T.
  • 学会等名: World Congress on Osteoarthritis (OARSI)
  • 発表場所: Barcelona's International Convention Center, Barcelona, Spain
  • 年月日: 20120426-29
• [学会発表] Articular cartilage degradation induced by extensive treadmill exercise is greatly exacerbated by estrogen depletion in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyatake K., Tsuji K., Yamada J., Abula K., Matsukura Y., Sekiya I., and Muneta T.
  • 学会等名: World Congress onOsteoarthritis (OARSI)
  • 発表場所: Barcelona's International Convention Center, Barcelona, Spain
  • 年月日: 20120426-29
• [学会発表] Properties and usefulness of aggregates of synovial mesenchymalstem cells as a source for cartilage regeneration. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S., Sekiya I., Tsuji K., and Muneta T.
  • 学会等名: World Congress on Osteoarthritis (OARSI)
  • 発表場所: Barcelona's International Convention Center, Barcelona, Spain
  • 年月日: 20120426-29
• [学会発表] BMP7 is prerequisite for postnatal joint homeostasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Abula K., Miyatake K., Yamada J., Matsukura Y., Sekiya I., Muneta T., and Tsuji K.
  • 学会等名: 第25回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: ウィルあいち
  • 年月日: 20120309-10
• [学会発表] A new mouse model for osteoarthritis development; induced by ovariectomy and extensive forced running. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyatake K., Tsuji K., Yamada J., Abula K., Matsukura Y., Sekiya I., and Muneta T.
  • 学会等名: 第25回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: ウィルあいち
  • 年月日: 20120309-10
• [学会発表] Follistatin alleviates articular cartilage degradation induced by carrageenan. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada J., Tsuji K., Miyatake K., Abula K., Matsukura Y., Sekiya I., and Muneta T.
  • 学会等名: 第25回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: ウィルあいち
  • 年月日: 20120309-10
• [学会発表] Osteopontin level in synovial fluid is transiently upregulated after joint injury and associated with the severity of knee joint pain. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaga M., Tsuji K., Miyatake K., Sekiya I., and Muneta T.
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: Moscone West Convention Center, San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 20120204-07
• [学会発表] Follistatin alleviates articular cartilage degradation induced by carrageenan. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada J., Miyatake K., Yamaga M., Sekiya I., Muneta T., and Tsuji K.
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society.
  • 発表場所: Moscone West Convention Center, San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 20120204-07
• [学会発表] Human chitinase3-like protein 2 (YKL39); an osteoarthritis-associated gene which enhances adipogenic differentiation of synovial fibroblasts. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyatake K., Yamaga M., Sekiya I., Muneta T., and Tsuji K.
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society.
  • 発表場所: Moscone West Convention Center, San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 20120204-07
• [学会発表] BMP-7 treated Achilles tendon transplantation for meniscal defect in a rat model. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ozeki N., Sekiya I., Otabe K., Katagiri H., Okuno M., Tsuji K., Saito T., and Muneta T.
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: Moscone West Convention Center, San Francisco,CA, USA
  • 年月日: 20120204-07
• [学会発表] Properties and effectiveness of aggregated synovial mesenchymal stem cells for cartilage regeneration. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S., Sekiya I., Tsuji K., and Muneta T.
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society.
  • 発表場所: Moscone West Convention Center, San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 20120204-07
• [学会発表] Properties of mesenchymal stem cells delived from removed teeth. (2012)
  • 著者名/発表者名: Otabe K., Sekiya I., Kawashima N., Tsuji K., and Muneta T.
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society.
  • 発表場所: Moscone West Convention Center, San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 20120204-07
• [学会発表] Syngenic, minor mismatched, and major mismatched transplantation of synovial mesenchymal stem cells in a rat massive meniscal defect model. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okuno M., Sekiya I., Otabe K., Katagigi H., Ozeki N., Horie M., Koga H., Tsuji K., Yoshiya S., and Muneta T.
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society.
  • 発表場所: Moscone West Convention Center, San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 20120204-07
• [学会発表] Osteopontin level in synovial fluid is associated with the severity of joint pain and cartilage degradation after anterior cruciate ligament rupture. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuji K.
  • 学会等名: 久光製薬海外特別招待講演会(英語)
  • 発表場所: 東京ガーデンパレスホテル
  • 年月日: 2012-03-07
• [学会発表] 歯周組織の間葉系幹細胞による硬組織再生 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小田邉浩二、関矢一郎、川島伸之、辻邦和、大川淳、宗田大.
  • 学会等名: 第26回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 群馬県民会館
  • 年月日: 20111020-21
• [学会発表] 滑膜間葉幹細胞の軟骨分化を制御するMicroRNAの発現解析. (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木志郎、関矢一郎、辻邦和、荻島創一、大川淳、宗田大.
  • 学会等名: 第26回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 群馬県民会館
  • 年月日: 20111020-21
• [学会発表] 関節液中オステオポンチンの関節痛における役割. (2011)
  • 著者名/発表者名: 山賀美芽、辻邦和、宮武和正、山田淳、片桐洋樹、大川淳、関矢一郎、宗田大.
  • 学会等名: 第26回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 群馬県民会館
  • 年月日: 20111020-21
• [学会発表] 関節内処置を必要としないマウスの膝関節軟骨変性モデル:卵巣摘出と強制走行の影響. (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮武和正、辻邦和、山田淳、片桐洋樹、山賀美芽、大川淳、関矢一郎、宗田大.
  • 学会等名: 第26回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 群馬県民会館
  • 年月日: 20111020-21
• [学会発表] BMP4Regulates the Hematopoietic Stem Cell Niche Size in Bone Marrow. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuji K., Sekiya I., Muneta T.
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR)
  • 発表場所: San Diego, CA USA
  • 年月日: 20110916-20
• [学会発表] Osteopontin level in synovial fluid is associated with the severity of joint pain. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaga M., Tsuji K., Miyatake K., Yamada J., Sekiya I., and Muneta T.
  • 学会等名: World Congress on Osteoarthritis (OARSI)
  • 発表場所: Hilton Bayfront, San Diego, CA, USA
  • 年月日: 20110915-18
• [学会発表] Isolation and characterization of multi-potential mesenchymal cells from mouse synovium. (2011)
  • 著者名/発表者名: Futami I., Ishijima M., Kaneko H., Tsuji K., Tomikawa NI., Sekiya I., Muneta T., Hirasawa EA., and Kaneko K.
  • 学会等名: World Congress on Osteoarthritis (OARSI)
  • 発表場所: Hilton Bay Front, SanDiego, CA, USA
  • 年月日: 20110915-18
• [学会発表] Roles of BMPs during skeletal development and in postnatal bone homeostasis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuji, K.
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Oral Biology (TICOB)
  • 発表場所: ChulalongkornUniversity, Bangkok, Thailand
  • 年月日: 20110526-27