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2010 年度 実績報告書

脂質シグナリングによる痛みの記憶化:エピジェネティクス制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22600007
研究機関長崎大学

研究代表者

内田 仁司  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 産学官連携研究員 (30549621)

キーワード神経因性疼痛 / リゾホスファチジン酸 / エピジェネティクス / 脊髄後根神経節 / 脊髄後根 / ヒストンアセチル化 / 遺伝子発現 / 脱髄
研究概要

本研究課題は、神経損傷に起因する神経因性疼痛の発症機序を担うリゾホスファチジン酸受容体(LPA_1)シグナリングを軸とし、(1)有髄A線維の機能亢進と(2)脱髄現象、および(3)無髄C線維の機能消失の分子基盤について、エピジェネティクスの観点から解明することを目的とする。当該年度では、第一に、LPA処置後の脊髄後根神経節において発現増加し、A線維の機能亢進に関与する電位依存性カルシウムチャネルα2δ-1サブユニットについて、その遺伝子プロモーター領域におけるヒストンアセチル化をスキャニング解析した。その結果、LPA処置によりヒストンアセチル化の増加を示す、複数の領域を同定した。第二に、LPA処置後の脊髄後根において、ミエリン関連遺伝子群の転写抑制因子であるc-Junの遺伝子発現が、長期的に増加することを見出した。さらに、LPA処置後のc-Jun遺伝子プロモーターでは、ヒストンアセチル化の増加傾向が認められた。第三に、C線維の機能消失の分子基盤として、神経損傷後では転写抑制因子NRSF/RESTの発現が増加し、ヒストン脱アセチル化を介するC線維遺伝子群(Na_v1.8,MOP,K_v4.3)の遺伝子サイレンシングが生じる(Uchida et al., Neuroscience, 166,1-4,2010;Uchida et al., J Neurosci., 30,4806-4814,2010)という知見を踏まえ、NRSF発現増加がLPA_1受容体非依存的であること、およびC線維遺伝子群の発現低下とC線維の機能消失(知覚鈍麻とモルヒネ抵抗性)に対してHDAC阻害薬が抑制効果を示すことを明らかにした。本研究結果は、神経因性疼痛の分子基盤を担う、LPA_1受容体依存的・非依存的なエピジェネティクス機構を解明するとともに、エピジェネティクス治療法の有用性を見出した点において大変意義深い。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2011 2010

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Autotaxin and lysophosphatidic acid1 receptor-mediated demyelination of dorsal root fibers by sciatic nerve injury and intrathecal lysophosphatidylcholine.2010

    • 著者名/発表者名
      Jun Nagai
    • 雑誌名

      Molecular Pain

      巻: 6 ページ: 78

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evidence for de novo synthesis of lysophosphatidic acid in the spinal cord through phospholipase A2 and autotaxin in nerve injury-induced neuropathic pain.2010

    • 著者名/発表者名
      Lin Ma
    • 雑誌名

      The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics

      巻: 333 ページ: 540-546

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Calpain-mediated down-regulation of myelin-associated glycoprotein in lysophosphatidic acid-induced neuropathic pain.2010

    • 著者名/発表者名
      Weijiao Me
    • 雑誌名

      Journal of Neurochemistry

      巻: 113 ページ: 1002-1011

    • 査読あり
  • [学会発表] 慢性疼痛におけるヒストン脱アセチル化酵素を標的とした新たな治療戦略2011

    • 著者名/発表者名
      内田仁司
    • 学会等名
      第84回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2011-03-23
  • [学会発表] 慢性疼痛におけるエピジェネティクス:疼痛関連遺伝子群のサイレンシング制御機構の解明2010

    • 著者名/発表者名
      内田仁司
    • 学会等名
      平成22年度生理学研究所研究会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2010-12-03
  • [学会発表] Epigenetic gene silencing via NRSF in chronic neuropathic pain2010

    • 著者名/発表者名
      内田仁司
    • 学会等名
      Neuroscience 2010
    • 発表場所
      サンディエゴ
    • 年月日
      2010-11-15
  • [学会発表] 難治性神経因性疼痛における疼痛関連遺伝子群のサイレンシング制御機構2010

    • 著者名/発表者名
      内田仁司
    • 学会等名
      Neuro2010
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-09-03

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公開日: 2012-07-19  

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