筋ジストロフィーにおけるスプライシング異常機構の解析と治療への応用

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22603002
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 京都大学 (2011-2012); 東京医科歯科大学 (2010)
• 研究代表者: 片岡 直行 京都大学, 医学研究科, 准教授 (60346062)
• 連携研究者: 萩原 正敏 京都大学, 医学研究科形態形成機構学, 講座 (10208423)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: スプライシング

研究概要

筋ジストロフィー患者において、変異を持ったエクソンをスキップすることで、内部が少し短いが機能的なジストロフィンタンパク質を作らせ、症状の改善を目指す方法を目指し、いくつかの患者ではTG003というリン酸化酵素阻害剤が有用であることを見出した。またTG003によるエクソンスキッピングの影響を網羅的に解析し、TG003がスプライシングに影響を与える遺伝子についても情報を得た。

研究成果

• [雑誌論文] hDbr1 is a nucleocytoplasmic shuttling protein with a protein phosphatase-like motif essential for debranching activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Kataoka, N., Dobashi, I., Hagiwara, M.and Ohno, M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 3 ページ: 1090
  • DOI: DOI:10.1038/srep01090
• [雑誌論文] Stress-responsive maturation of Clk1/4 pre-mRNAs promotes phosphorylation of SR splicing factor (2011)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya, K., Kataoka, N. and Hagiwara, M
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 巻: 195 ページ: 27-40
• [雑誌論文] Specific Y14 domains mediate its nucleo-cytoplasmic shuttling and association with spliced mRNA (2011)
  • 著者名/発表者名: Kataoka, N., , Diem, M.D., Yoshida, M., Hatai, C., Dobashi, I., Dreyfuss, G, Hagiwara, M. and Ohno, M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 1 ページ: 92
  • DOI: DOI:10.1038/srep00092
• [雑誌論文] Chemical treatment enhances skipping of amutated exon in the dystrophin gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishida, A., Kataoka,N., Takeshima. Y., Yagi, M. Awano, H., Ota, M., Itoh, K., Hagiwara, M. and Matsuo, M
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 2 ページ: 308
  • DOI: DOI:10.1038/ncomms1306
• [学会発表] 家族性自律神経失調症原因遺伝子IKBKAPの異常スプライシング機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 片岡直行、吉田真弓、薄井知美、佐久間真紀、萩原正敏
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121211-14
• [学会発表] PUF60は筋分化特異的な選択的スプライシングの調節因子であり、筋発生に必要である (2012)
  • 著者名/発表者名: 片岡直行、野島孝之、大城-井手上杜子、武内章英、喜井勲、萩原正敏
  • 学会等名: 第14回日本RNA学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20120718-20
• [学会発表] Clk特異的阻害剤TG003を用いたジストロフィン遺伝子におけるエクソンスキッピング促進機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 片岡直行、西田篤史、飯田慶、松尾雅文、萩原正敏
  • 学会等名: 第7回日本ケミカルバイオロジー学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20120607-09
• [学会発表] Modulators for splicing of IKBKAP gene, a responsible gene for Familial dysautonomia (2012)
  • 著者名/発表者名: Kataoka, N., Yoshida, M., Usui, T., Sakuma, M. and Hagiwara, M
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia 2012 Conference on RNA Biology
  • 発表場所: Suzhou, China
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] PUF60 is a Differentiation-Dependent Splicing Regulator Required for Myogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kataoka N., Nojima,T., Oshiro-Ideue, T., Takeuchi, A., Kii, I. and Hagiwara, M
  • 学会等名: The 22nd CDB meeting "RNA Sciences in Cell and Developmental Biology II"Riken CDB
  • 発表場所: Kobe Japan
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] Chemical treatment enhances skipping of a mutated exon in the dystrophin gene (2011)
  • 著者名/発表者名: 片岡直行、西田篤史、竹島泰弘、八木麻理子、粟野宏之、大田光徳、伊東恭子、松尾雅文、萩原正敏
  • 学会等名: 第6回日本ケミカルバイオロジー学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110523-25
• [学会発表] Chemical treatment of muscular dystrophy that enhances skipping of the mutated exon in the dystrophin gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Kataoka N., Nishida A., Takeshima Y., Yagi M., Awano H., Ota M., Itoh K.,Hagiwara M. and Matsuo M
  • 学会等名: 17th Annual Meeting of the RNA Society
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20110000
• [図書] 細胞・特集「RNAバイオロジーの最先端」総論 RNAプロセシングに起因する疾患「RNA病」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 片岡直行
  • 総ページ数: 2-4
• [図書] 細胞・特集「RNAバイオロジーの最先端」mRNAを標的とした新しい疾患治療戦略 (2012)
  • 著者名/発表者名: 片岡直行、萩原正敏
  • 総ページ数: 5-8
• [図書] 実験医学・増刊「疾患克服をめざしたケミカルバイオロジー」RNAを標的とした新しい創薬戦略 (2012)
  • 著者名/発表者名: 片岡直行、萩原正敏
  • 総ページ数: 1064-1070
• [図書] 細胞工学・特集「RNAプロセシング異常」RNAスプライシング操作によるRNA病治療戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: 片岡直行、萩原正敏
  • 総ページ数: 175-180
• [備考]
  • URL: http://www.dsk.med.kyoto-u.ac.jp/index.html
• [産業財産権] 遺伝性疾患の予防・改善剤 (2011)
  • 発明者名: 萩原正敏、片岡直行、松尾雅文、西田篤史
  • 権利者名: 国立大学法人神戸大学 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 特願2010-146699PCT/JP2011/003655
  • 出願年月日: 2011-06-27