研究課題
病原性突然変異型ミトコンドリアゲノム（mtDNA）の蓄積が様々な病気（ミトコンドリア病、神経変性疾患、がん、糖尿病、老化など）などに関与している可能性が示唆され、突然変異型mtDNAの蓄積を起点とした病態発症機構の存在が広く注目を集めている。しかし、このようなミトコンドリア関連疾患の病態発症研究では変異型mtDNAの病原性探索に終始し、それらの病型を特徴づける「臓器間における変異型mtDNAの蓄積の差異」については、その分子機構はおろか、存在すら証明されていない。本研究では、野生型mtDNAと病原性欠失型mtDNAを混在させたマウスにおいて、欠失型mtDNAの蓄積が臓器間で異なるというユニークな現象の発見を発端に、この「臓器間における欠失型mtDNAの蓄積の差異」を生み出す生体機構を解明し、多様なミトコンドリア関連疾患の病態発症研究に新たな視点の創成を目指した。最終年度はこれまでの成果を受け、胚時期―出生―成長という時間軸における欠失型mtDNA動態と病態発症特性について検討した。その結果、単一の病原性分子である欠失型mtDNAが、その増減動態によって少なくとも２つの病型をマウス個体に誘発できることを明らかにできた。すなわち、胚時期の血球系や肝臓では欠失型mtDNAの蓄積により貧血や鉄代謝の異常が誘導され、死に至る場合もあった。出生後、これらの臓器の欠失型mtDNAは減少（野生型mtDNAとの比が減少）し、貧血と鉄代謝異常が緩解した。これらの個体の心臓や腎臓をはじめとする主要な臓器では欠失型mtDNAが増加し、典型的なミトコンドリア病を発症するに至った。さらに、このような欠失型mtDNA動態機構を解明するため、細胞内品質管理、mtDNAの複製、細胞死に着目し、一定の成果を得た。本成果は現在、投稿中である。
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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PLoS One
巻: 8(2) ページ: e55789
doi:10.1371/journal.pone.0055789
Proc Natl Acad Sci USA.
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