表面抗原マーカーを介した癌幹細胞のエピジェネティック制御機構の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22650223
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 森本 幾夫 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30119028)
• 研究分担者: 細野 治 東京大学, 医科学研究所, 助教 (50190210) ; 岩田 哲史 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (00396871)
• キーワード: がん幹細胞 / がん / エピジェネティック / 表面抗原マーカー / シグナル伝達 / CD9 / B-ALL / CD34

研究概要

表面抗原は細胞外からの刺激を細胞内に伝達する役割を担っている。ALLにおいてがん幹細胞特異的表面マーカーは、どのようなシグナル伝達系を介して、どのようなピストン修飾酵素の活性を変化させ、がん幹細胞に重要な遺伝子の活性を変化させるかを、その分子機構について明らかにする。
さてB細胞型急性リンパ芽球性白血病(ALL)の予後は最近非常に改善したが、ある症例は依然として治療抵抗性である。我々は、以前CD9はB細胞型ALL細胞株に多様性に発現されており、CD9陽性株は不均等分裂を示し、CD9陰性細胞株と比して、免疫不全マウスで腫瘍形成能も高い。さらにCD9陽性株は免疫不全マウスで連続移植が可能であることから、CD9陽性細胞は自己複製能力を保持していることを示唆している。我々はCD9のB-ALLにおけるがん幹細胞の特性についてさらに詳しい解析を行った。
患者検体ではCD9はB-ALLのほとんどの症例で発現し、CD34の発現と関連していた。遺伝子発現解析の結果、白血病誘発性融合蛋白やSrc族蛋白はCD9陽性集団において有意に調節されていた。さらにCD9陽性細胞は薬剤抵抗性を示したが、これらの細胞はCD9抗体によりその増殖は抑制された。CD9発現のノックダウンは白血病誘発潜在能力を減少させた。さらにCD9の遺伝子削除はSrc族の発現やそのチロミンリン酸化に影響を与え、またピストン脱ユビキチン酵素のUSP22の発現を減少させた。このようにCD9はいくつかのシグナル伝達経路やB-ALLのがん幹細胞を調節しているユピジェネティック制御に連結している可能性を示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of cancer stem cell markers in human malignant mesothelioma cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ghani FI, Yamazaki H, Iwata S, Okamoto T, Aoe K, Okabe K, Mimura Y, Fujimoto N, Kishimoto T, Yamada T, Xu CW, Morimoto C.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 404 ページ: 735-742
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of confluence-dependent expression of CD26 in coloncancer cell lines. (2011)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Havre PA, Urasaki Y, Ohnuma K , Morimoto C, Dang LH, Dang NH.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 11 ページ: 51-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase in autoimmune pathophysiology. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hosono O, Dang NH, Morimoto C.
  • 雑誌名: Adv Clin Chem. 巻: 53 ページ: 51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diet-Induced Adipose Tissue Inflammation and Liver Steatosis Are Prevented by DPP-4 Inhibition in Diabetic Mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Fujii H, Ohnuma K, Sato K, Ito Y, KajiM, Sakamoto E, Koganei M, Sasaki H, Nagashima Y,Amo K, Aoki K, M orimoto C, Takeda E, Terauchi Y.
  • 雑誌名: Diabetes. 巻: 60 ページ: 1246-1257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crosstalk between glucocorticoid receptor and nutritional sensor mTOR in skeletal muscle. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu N, Yoshikawa N, Ito N, Maruyama T, Suzuki Y, Takeda S, Nakae J, Tagata Y, Nishitani S, Takehana K, Sano M, Fukuda K, Suematsu M, Morimoto C, Tanaka H.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 13 ページ: 170-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted therapy by monoclonal antibodies. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Morimoto C.
  • 雑誌名: Nippon Rinsho. 巻: 68 ページ: 1841-1847
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aqueous extract of Carica papaya leaves exhibits anti-tumor activity and immunomodulatory effects. (2010)
  • 著者名/発表者名: Otsuki N, Dang NH, Kumagai E, Kondo A, Iwata S, Morimoto C.
  • 雑誌名: J Ethnopharmacol. 巻: 127 ページ: 760-767
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimal stimulation for CD70 induction on human monocyte-deriveddendritic cells and the importance of CD70 in naive CD4(+) T-cell differentiation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Arimoto-Miyamoto K, Kadowaki N, Kitawaki T, Iwata S, Morimoto C, Uchiyama T.
  • 雑誌名: Immunology. 巻: 130 ページ: 137-149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of dipeptidyl peptidase 4 regulates microvascular endothelial growth induced by inflammatory cytokines. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takasawa W, Ohnuma K, Hatano R, Endo Y, Dang NH, Morimoto C.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 401 ページ: 7-12
  • 査読あり
• [図書] The role af CD26 in T-cell biology and T-cell malignancies. T-Cell Malignancies : Recent Developments and Novel Therapeutic Approaches. (2010)
  • 著者名/発表者名: Havre PA, Dang LH, Abe M, Urasaki Y, Ohnuma K, Morimoto C, Dang NH.
  • 総ページ数: 37-54
  • 出版者: Research Signpost
• [図書] T-Cell Malignancies : Recent Developmentsand Novel Therapeutic Approaches. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Morimoto C.
  • 総ページ数: 197-202
  • 出版者: Research Signpost
• [備考] 免疫病態分野ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/cimmuno/