表面抗原マーカーを介した癌幹細胞のエピジェネティック制御機構の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22650223
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 森本 幾夫 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30119028)
• 研究分担者: 細野 治 東京大学, 医科学研究所, 講師 (50190210) ; 岩田 哲史 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (00396871)
• キーワード: 癌幹細胞 / CD26 / CD24 / 悪性中皮腫 / シグナル伝達 / ノックダウン / RNAi / ヒストン脱ユビキチン酵素

研究概要

表面抗原は細胞外からの刺激を細胞内に伝達する役割を担っている。我々は過去にCD26、CD24、CD9などのいくつかの細胞表面分子は悪性中皮腫のがん幹細胞特性と相関することを報告してきた。しかしこれらのマーカーはどのようなシグナル伝達系を介し、いかなるヒストン修飾酵素の活性を変化させ、癌幹細胞に重要な遺伝子活性を誘導させるかその分子機構については詳細にされていない。そこで本研究ではその点について明らかにする。
この目的のために我々はCD24及びCD26陽性の悪性中皮腫株の癌幹細胞特性を検討した。まずそれぞれのRNAiを用いてでノックダウン細胞を確立したが、これらのマーカーはin vitroでの化学療法剤抵抗性、増殖及び滲潤能力と有意に相関していた。興味深いことに、例えばMeso-1株はCD24及びCD26陽性であるが、これら2つのマーカーはそれぞれが異なった癌幹細胞特性と相関していた。さらにマイクロアレイでこれらマーカーの下流シグナルを解析したところ、これらの発現はいくつかのがん関連遺伝子と相関した。さらにEGF刺激によるERKのリン酸化はCD26の発現により影響されたが、CD24の発現には影響されなかった。さらにCD26分子の発現とヒストン脱ユビキチン酵素のUSP22の発現は密に関連していることも明らかになった。これらの結果からCD24とCD26分子は悪性中皮腫の癌幹細胞特性を別個に制御しており、それぞれ癌幹細胞に基づく有望な治療法ターゲットになる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Characterization of cancer stem cell properties of CD24 and CD26-positive human malignant mesothelioma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Naito M, Ghani FI, Dang NH, Iwata S, Morimoto C
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 419 ページ: 529-36
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2012.02.054
• [雑誌論文] CD26 overexpression is associated with prolonged survival and enhanced chemosensitivity in malignant pleural mesothelioma (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoe K, Amatya VJ, Fujimoto N, Ohnuma K, Hosono O, Hiraki A, Fujii M, Yamada T, Dang NH, Takeshima Y, Inai K, Kishimoto T, Morimoto C
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 18 ページ: 1447-1456
  • DOI: DOI:10.1158/1078-0432.CCR-11-1990
• [雑誌論文] Overexpression of CD26/DPPIV in mesothelioma tissue and mesothelioma cell lines (2011)
  • 著者名/発表者名: Amatya VJ, Takeshima Y, Kushitani K, Yamada T, Morimoto C, Inai K
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 26 ページ: 1369-1375
  • DOI: DOI:10.3892/or.2011.1449
• [雑誌論文] Regulation of cancer stem cell properties by CD9 in human B-acute lymphoblastic leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Wilson Xu C, Naito M, Nishida H, Okamoto T, Ghani FI, Iwata S, Inukai T, Sugita K, Morimoto C
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 409 ページ: 14-21
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2011.04.098
• [雑誌論文] Diet-Induced Adipose Tissue Inflammation and Liver Steatosis Are Prevented by DPP-4 Inhibition in Diabetic Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Fujii H, Ohnuma K, Sato K, Ito Y, Kaji M, Sakamoto E, Koganei M, Sasaki H, Nagashima Y, Amo K, Aoki K, Morimoto C, Takeda E, Terauchi Y
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 ページ: 1246-57
  • DOI: DOI:10.2337/db10-1338
• [学会発表] The Current Status of Drug Development and the Role of Clinical Trial Centers in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Chikao Morimoto
  • 学会等名: International Symposium for Clinical Trial
  • 発表場所: Jeju, Korea(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-07
• [図書] Advances in Clinical Chemistory (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hosono O, Dang NH, Morimoto C
  • 総ページ数: 51-84
  • 出版者: Dipeptidyl peptidase in autoimmune pathophysiology