膜型増殖因子のER/核膜オートトランスロケーション分子機構解明とがん特性診断応用

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22650228
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 東山 繁樹 愛媛大学, プロテオ医学研究センター, 教授 (60202272)
• 連携研究者: 福田 信治 愛媛大学, 医学系研究科, 助教 (70398238) ; 澤崎 達也 愛媛大学, 無細胞生命科学工学研究センター, 准教授 (50314969) ; 城 卓志 名古屋市立大学, 医学系研究科, 教授 (30231369)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• キーワード: がん細胞の特性

研究概要

膜型細胞増殖因子proHB-EGFやproAREGは,正常細胞では細胞膜に局在するが、悪性度の高いがん細胞には、直接ER/核膜に移行する(これをオートトランスロケーションと呼ぶ)例があり、有意な抗がん剤抵抗性を示す。本研究では、proAREGのER/核膜オートトランスロケーションと抗がん剤抵抗性獲得をin vivo解析により、実証した。また、その分子機構の一端として、C-末端ペプチドの切断を提唱し、責任プロテアーゼの探索を行った。本研究は、抗がん剤感受性診断法開発に向けて、有用性とその意義を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Nuclear translocation of pro-amphiregulin induces chemoresistance in gastric cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Shimura T, Fukuda S, Mizoshita T, Tanida S, Kataoka H, Kamiya T, Nakazawa T, Higashiyama S, Joh T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 708-715
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Disintegrin and Metalloenzyme(ADAM) 17 Activation Is Regulated byα5β1 Integrin in Kidney Mesangial Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Gooz P, Dang Y, Higashiyama S, Twal WO, Haycraft CJ, Gooz M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e33350
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monoubiquitination of pro-amphiregulin regulates its endocytosis and ectodomain shedding (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuda S, Nishida-Fukuda H, Nakayama H, Inoue H, Higashiyama S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 420 ページ: 315-320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell surface-annexins regulate ADAM-mediated ectodomain shedding of proamphiregulin (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Fukuda S, Inoue H, Nishida-Fukuda H, Shirakata Y, Hashimoto K, Higashiyama S.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear envelope-localized EGF family protein amphiregulin activates breast cancer cell migration in an EGF growth factor domain independent manner (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Nishioka Y, Yokoyama Y, Higashiyama S, Matsuura N, Matsuura S, Hieda M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid stimulates epidermal growth factor-family ectodomain shedding and paracrine signaling from human lung fibroblasts (2011)
  • 著者名/発表者名: Shiomi T, Boudreault F, Padem N, Higashiyama S, Drazen JM, Tschumperlin DJ.
  • 雑誌名: Wound Repair Regen 巻: 19 ページ: 229-240
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corneal epithelial wound healing impaired in keratinocyte-specific HB-EGF-deficient mice in vivo and in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka R, Shiraishi A, Kobayashi T, Morita S, Hayashi Y, Higashiyama S, Ohashi Y.
  • 雑誌名: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 巻: 51 ページ: 630-639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectodomain shedding and remnant peptide signalling of EGFRs and their ligands (2011)
  • 著者名/発表者名: Higashiyama S, Nanba D, Nakayama H, Inoue H, Fukuda S.
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 150 ページ: 15-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-induced ectodomain shedding of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in adipocytes in vitro (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Suganami T, Kiso-Narita M, Scherle PA, Kamei Y, Isobe M, Higashiyama S, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Obesity 巻: 18 ページ: 1888-1894
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGFβinduces proHB-EGF shedding and EGFR transactivation through ADAM activation in gastric cancer cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Ebi M, Kataoka H, Shimura T, Kubota E, Hirata Y, Mizushima T, Mizoshita T, Tanaka M, Mabuchi M, Tsukamoto H, Tanida S, Kamiya T, Higashiyama S, Joh T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 1402 ページ: 449-454
  • 査読あり
• [学会発表] The role of monoubiqutination in the regulation of endocytosis and ectodomain shedding of a ligand of epidermal growth factor(EGF) recetor, amphiregulin (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuda S, Nishida-Fukuda H, Nakayama H, Inoue H, Higashiyama S.
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] HB-EGF-CTF nuclear translocation induce gastric cancer invasion (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Yoshida M, Fukuda S, Mizoshita T, Kataoka H, Higashiyama S, Joh T.
  • 学会等名: 第70会日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] Amphiregulin nuclear translocation might cause poor prognosis due to chemotherapeutic resistance in gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Shimura T, Fukuda S, Higashiyama S, Mizoshita T, Kataoka H, Joh T.
  • 学会等名: 第70会日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] dentification of novel molecules that regulate ectodomain shedding of EGF ligands (2010)
  • 著者名/発表者名: 福田信治、中山寛尚、東山繁樹
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] C-terminal fragment signaling of proHB-EGF for protection of cardiac cell death (2010)
  • 著者名/発表者名: 東山繁樹、井上博文
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会学術集会シンポジウム2 :心不全・冠動脈
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] 増殖因子による増殖の正と負のシグナル制御機構と癌微小環境制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 東山繁樹
  • 学会等名: 第48回日本癌治療学会学術集会JSCO-JCA joint symposium 1「がんの微小環境(血管浸潤、がんの転移・浸潤)からのがん治療」
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-09-29
• [備考]
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/data/course/list_detail.php?id=201100000053