シアル酸をモチーフにした血液脳関内通過DDSキャリアの開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22658038
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 木曽 真 岐阜大学, 応用生物科学部, 教授 (90092931)
• キーワード: シアル酸 / 血液脳幹門 / 薬剤送達システム

研究概要

本研究の主要研究課題であるDDSは、リポソームの効率的作製、糖鎖によるリポソームの修飾、最後に糖鎖修飾リポソームの評価から成る。本研究では、2種類の方法での糖鎖修飾リポソームの作製を検討し、成功した。1つは合成ガングリオシドを構成成分に用いるリポソームの作製である。ガングリオシドの非還元末端に位置するシアル酸はグリセロールを部分構造として有するので、容易にアルデヒドに変換でき、その高い反応性を利用してタンパク質を結合し、さらにそこに糖鎖を付加することで糖タンパク質を模倣したリポソームの修飾を達成した。糖鎖としてシアリルルイスXを用いることで、ガンや炎症へのDDSに成功した。もう1つは、細胞膜の主要成分であるコレステロールに着目し、糖鎖修飾コレステロールを成分としてリポソームを作製する方法である。マンノースやガラクトースをリンカーを介してコレステロールに結合した後、それらを成分としてリポソームを作製した。得られたリポソームがガラクトースやマンノースを認識するレクチンが存在する標的臓器に到達することが実証され、本リポソームもDDSキャリアーとして有用であることが示された。
今後は、乳ガンのマーカー分子、換言すれば血液脳幹内(BBB)を通過するための鍵分子であるシアロ糖鎖(シアリルα2-3ガラクトシルβ1-3ガラクトサミン、シアリルα2-3ガラクトシルβ1-3(シアリルα2-6)ガラクトサミンなど)を合成し、それらを2種のリポソームに結合することで、BBB通過用DDSキャリアーとしての機能を評価する。
本年度の成果としてこれらの糖鎖の合成に必要な方法論を確立した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本技術の基盤となるリポソームの作製を達成しており、糖鎖による修飾を残すのみである

今後の研究の推進方策

糖鎖修飾リポソームを早期に完成し、リポソームの物理化学的性質(形状、サイズ、電荷など)を測定、評価するとともに、マウスを用いたin vivoでの評価を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of rare 6-deoxy-D-altrose from an edible mushroom (Lactarius lividatus) (2012)
  • 著者名/発表者名: Tako, M., Dobashi, Y., Tamaki, T., Konishi, T., Yamada, M., Ishida, H., Kiso, M.
  • 雑誌名: Carbohydr.Res 巻: 350 ページ: 25-30
  • DOI: 10.1016/j.carres.2011.12.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of the disialic acid-embedded glycan part of ganglioside HPG-1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, H., Iwayama, Y., Imamura, A., Ando, H., Ishida, H., Kiso, M.
  • 雑誌名: Biosci.Biotech.Biochem. 巻: 75 ページ: 2079-2082
  • DOI: 10.1271/bbb.110619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of a multivalent heterobifunctional CD22 ligand as a potential immunomodulator (2011)
  • 著者名/発表者名: Abdu-Allah, H.H.M., Watanabe, K., Daikoku, S., Kanie, O., Tsubata, T., Ando, H., Ishida, H., Kiso, M.
  • 雑誌名: Synthesis 巻: 18 ページ: 2968-2974
  • DOI: 10.1055/s-0030-1260151
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-affinity ligands of siglec receptors and their therapeutic potentials (2011)
  • 著者名/発表者名: Sadagopan, M., Ando, H., Tsubata, T., Ishida, H., Kiso, M.
  • 雑誌名: Current Medicinal Chemistry 巻: 18 ページ: 3537-3550
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of the glycan moiety of ganglioside HPG-7 with an unusual trimer of sialic acid as the inner sugar residue (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwayama, Y., Ando, H., Tanaka, H., Ishida, H., Kiso, M.
  • 雑誌名: Chem.Comm 巻: 47 ページ: 9726-9728
  • DOI: 10.1039/c1cc13200h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of a set of C9 N-acyl Neu5Ac2en mimetics as viral sialidase selective inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Sadagopan, M., Sriwilaijaroen, S., Moriya, S., Ando, H., Miyagi, T., Suzuki, Y., Ishida, H., Kiso, M.
  • 雑誌名: Int.J.Med.Chem. 巻: 2011 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1155/2011/539245
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of 6-deoxy-D-altrose used as an authentic sample to identify an unknown monosaccharide isolated from the fruiting body of an edible mushroom (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M., Yoshida, F., Ando, H., Ishida, H., Kiso, M., Tako, M.
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 巻: 82 ページ: 1699-1704
  • 査読あり
• [雑誌論文] The first total synthesis of ganglioside GalNAc-GD1a, a target molecule for autoantibodies in Guillain-Barre syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa, K., Nakashima, S., Konishi, M., Fuse, T., Komura, N., Ando, T., Ando, H., Yuki, N., Ishida, H., Kiso, M.
  • 雑誌名: Chem.Eur.J. 巻: 17 ページ: 5461-5651
  • DOI: 10.1002/chem.201003357
  • 査読あり
• [雑誌論文] The total synthesis of the neurogenic ganglioside LLG-3 isolated from the starfish Linckia laevigata (2011)
  • 著者名/発表者名: Tamai, H., Ando, H., Tanaka, H., Hosoda-Yabe, R., Yabe, T., Ishida, H., Kiso, M.
  • 雑誌名: Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 巻: 50 ページ: 2330-2333
  • DOI: 10.1002/anie.201006035
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD22-Antagonists with nanomolar potency : The synergistic effect of hydrophobic groups at C-2 and C-9 of sialic acid scaffold (2011)
  • 著者名/発表者名: Abdu-Allah, H.H.M., Watanabe, K., Completo, G.C., Sadagopan, M., Hayashizaki, K., Takaku, C, Tamanaka, T., Takematsu, H., Kozutsumi, Y., Paulson, J.C., Tsubata, T., Ando, H., Ishida, H., Kiso, M.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem 巻: 19 ページ: 1966-1971
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.01.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] A first total synthesis of a hybrid-type ganglioside associated with amyotrophic lateral sclerosis-like disorder (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakashima, S., Ando, H., Imamura, A., Yuki, N., Ishida, H., Kiso, M.
  • 雑誌名: Chem.Eur.J. 巻: 17 ページ: 588-597
  • DOI: 10.1002/chem.201002184
  • 査読あり
• [学会発表] Synthesis and evaluation of glyco-coated liposomes as drug carrier for positive targeting in DDS (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueki, A., Mino, Y., Un, K., Yoshida, M., Kawakami, S., Ando, H., Ishida, H., Yamashita, F., Hashida, M., Kiso, M.
  • 学会等名: 3rd iCeMS Retreat
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 20110930-20111001
• [学会発表] Synthesis and evaluation of glyco-coated liposomes as drug carrier for positive targeting in DDS (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueki, A., Mino, Y., Un, K., Yoshida, M., Kawakami, S., Ando, H., Ishida, H., Yamashita, F., Hashida, M., Kiso, M.
  • 学会等名: 11th iCeMS International Symposium "Chemical Control of Cells"
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-12-06
• [学会発表] DDSを指向した糖修飾リポソームの合成と機能評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 植木章晴, 美濃由佳, 運敬太, 吉田允, 川上茂, 安藤弘宗, 石田秀治, 山下富義, 橋田充, 木曽真
  • 学会等名: 第9回糖鎖科学名古屋拠点「若手の力」フォーラム
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2011-10-22
• [備考]
  • URL: http://www1.gifu-u.ac.jp/~kassei/