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ヒトの主要な薬物代謝酵素であるCYP3A4の肝発現量は、様々化学物質の曝露により増加する。この酵素は医薬品などの外来異物だけでなく、コレステロールや胆汁酸などの内因性ステロイドの代謝にも関与していることから、これらの生体内ホメオスタシスへの寄与が示唆されている。このため、CYP3A4誘導はコレステロールホメオスタシスに影響を与えるのではないかと考えた。この仮説を検証するために本研究では、(1)コレステロールによるCYP3A酵素発現調節機構、ならびに(2)CYP3A4発現誘導に伴う脂質代謝関連遺伝子の発現変動について解析を行ない、以下の成果を得た。(1):レポーターアッセイにより、マウスCyp3a11遺伝子およびヒトCYP3A4遺伝子の発現は、細胞内コレステロール欠乏により活性化される転写因子SREBP-2により負に調節されていることが示された。このことは、ヒトやマウスの間では、CYP3A酵素の発現が細胞内コレステロールレベルにより制御されていること示唆している。さらに、マウスCyp3a11遺伝子のSREBP-2を介した発現調節機構について解析を進め、SREBP-2はHNF-4αおよびPGC-1αの転写活性化作用を阻害することで、Cyp3a11遺伝子の発現を抑制することを明らかにした。(2)ヒト肝癌由来HepG2細胞にアデノウイスルを用いてCYP3A4を高発現させた際の、コレステロール・リポタンパク質代謝関連遺伝子の発現変動について、PCRアレイを用いて網羅的に解析した。その結果、複数の遺伝子の発現が変動することを見出した。現在これらの遺伝子発現変動について、用量依存性や時間依存性、分子種特異性について解析している。
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