生理活性脂質によるトランスポータ・チャネルの制御機構解明

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22659046
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 若林 繁夫 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (70158583)
• 連携研究者: 久光 隆 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (50327946) ; 嶋田 直子 (清水 直子) 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (60600385)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 生体膜 / チャネル / トランスポーク / 受容体 / 細胞内シグナル伝達

研究概要

Na^+/H^+交換輸送体(NHE1)のホルモンによる活性化は、脂質結合ドメインのlipid-switch機構で起こることが判明した。すなわち、このドメインはATP、酸性リン脂質、DAG(あるいは強力なアナログであるphorbol ester)などが結合し、結果として起こるLIDの構造変化によってNHE1活性が制御されることがわかった。また、NHE1の活性化は、NHE1に直接結合するカルシニュリンおよびその下流のNEAT経路を促進することも判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of the cardiac Na^+/H^+ exchanger in health and disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakabavashi S, Hisamitsu T, Nakamura TY
  • 雑誌名: J. Mol. Cell. Cardiol. 巻: (in press)
  • DOI: DOI:10.1016/j.yjmcc.2013.02.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence that Na^+/H^+ exchanger 1 is an ATP-binding protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimada-Shimizu N, Hisamitsu T, Nakamura TY, Wakabavashi S
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: 280 ページ: 1430-1442
  • DOI: DOI:10.1111/febs.12138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and properties of a novel variant of NBC4 (Na^+/HCO_3^-co-transporter 4) that is predominantly expressed in choroid plexus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H, Hirata T, Nakamura N, Kato A, Kawahara K, Wakabavashi S, Chang M-H, Romero MF, Hirose S
  • 雑誌名: Biochem. J. 巻: 450 ページ: 179-187
  • DOI: DOI:10.1042/BJ20121515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased surface sialic acid content is a sensitive indicator for muscle damage. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y, Suzuki O, Wakabavashi S
  • 雑誌名: Muscle & Nerve 巻: 47(3) ページ: 372-378
  • DOI: DOI:10.1002/mus.23632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diverse functions of neuronal calcium sensor-1(NCS-l) in excitable cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura TY, Wakabavashi S
  • 雑誌名: Trends in Cell & Molecular Biology 巻: Vol.7 ページ: 99-110
  • URL: http://www.researchtrends.net/tia/title.asp?id=55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Na^+/H^+ exchanger 1 directly binds to calcineurin A and activates downstream NEAT signaling, leading to cardiomyocyte hypertrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hisamitsu T, Nakamura TY, Wakabavashi S
  • 雑誌名: Mol. CellBiol. 巻: 32(16) ページ: 3265-3280
  • DOI: DOI:10.1128/MCB.00145-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perilipin 5, a lipid droplet-binding protein, protects heart from oxidative burden by sequestering fatty acid from excessive oxidation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto K, Okamura T, Yamaguchi T, Nakamura TY, Wakabayashi S, Morinaga H, Nomura M, Yanase T, Otsu K, Usuda N, Matsumura S, Inoue K, Fushiki T, Kojima Y, Hashimoto T, Sakai F, Hirose F, Osumi T
  • 雑誌名: J Biol. Chem. 巻: 287(28) ページ: 3265-3280
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M111.328708
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of neuronal calcium sensor-1 in the cardiovascular system. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura TY, Wakabavashi S
  • 雑誌名: Trends Cardiovasc. Med. 巻: 22(1) ページ: 12-17
  • DOI: DOI:10.1016/j.tcm
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal calcium sensor-1 promotes immature heart function and hypertrophy by enhancing Ca^<2+> signals. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura TY, Jeromin A, Mikoshiba K, Wakabayashi S
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 22(1) ページ: 512-523
  • DOI: DOI:10.1161/CIRCRESAHA.111.248864
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel phorbol ester-binding motif mediates hormonal activation of Na^+/H^+ exchanger. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi S, Nakamura TY, Kobayashi S, Hisamitsu T
  • 雑誌名: J Biol. Chem. 巻: 285(34) ページ: 26652-26661
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M110.130120
  • 査読あり
• [学会発表] Na-/H・交換輸送体NHE1はその細胞質領域のPVITID配列に直接結合したカルシニューリンを介して下流のNFAT活性を増幅する (2013)
  • 著者名/発表者名: 久光 隆他
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] Evidence that Na^+/H^+ exchanger 1 is an ATP-binding protein ; a possible mechanism for ATP requirement of transport activity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimada-Shimizu N et al.
  • 学会等名: Nagoya Symposium Frontiers in Structural Physiology
  • 発表場所: 名古屋大学
  • 年月日: 2013-01-22
• [学会発表] カルシニューリンB様蛋白質CHP3によるGSK3βの活性調節メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古林創史他
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] Na^+/H^+交換輸送体によるカルシニューリンーNFATシグナル増幅 : 結合モチーフPVITID配列の変異解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久光 隆他
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] Na^+/H^+交換輸送体NHElの活性調節をブロックする阻害剤の活性-構造相関 (2012)
  • 著者名/発表者名: 嶋田-清水直子他
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] Na^+/H^+交換輸送体による心肥大カルシウムシグナルの制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 若林繁夫
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2012
  • 発表場所: 神戸学院大学
  • 年月日: 2012-08-31
• [学会発表] Na-/H・交換輸送体NHEl近傍のlocal pHをモニターする蛍光プローブの作成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 若林繁夫
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 松本市総合体育館
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] Na^+/H^+交換輸送体NHE1はカルシニューリンとの直接結合を介してNFAT経路を活性化する (2012)
  • 著者名/発表者名: 久光 隆
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 松本市総合体育館
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] Na^+/H^+交換輸送体NHE1はカルシニューリンとの結合を介して下流のNFAT活性を増幅する (2012)
  • 著者名/発表者名: 久光 隆
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] 嶋田直子他 (2011)
  • 著者名/発表者名: Na^+/H^+交換輸送体NHE1はATP結合トランスポータか?
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] Na^+/H^+交換輸送体(NHE1)の活性化による心肥大シグナル増幅機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久光 隆他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] Na^+/H^+交換輸送体の活性調節における生理活性脂質の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 若林繁夫他
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会
  • 発表場所: パシフイコ横浜
  • 年月日: 2011-03-28
• [学会発表] Newly identified phorbol ester-binding motif mediates hormonal activation of Na^+/H^+ exchanger (NHE1)1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wakabavashi S et al.
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Na^+/H^+交換輸送体はtail領域を介して下流の脱リン酸化酵素カルシニューリン活性を増幅する (2010)
  • 著者名/発表者名: 久光 隆他
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Na^+/H^+交換輸送体NHE1の活性化だけを選択的に阻害する薬剤のスクリーニング (2010)
  • 著者名/発表者名: 嶋田直子他
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Na^+/H^+交換輸送体は生理活性脂質およびホルボールエステルとの直接的相互作用を介して活性化される (2010)
  • 著者名/発表者名: 若林繁夫他
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡市民文化ホール
  • 年月日: 2010-05-21
• [学会発表] Molecular mechanism for hormonal activation of the Na^+/H^+ exchanger (NHEl) and its consequence in cardiac hypertrophy and heart failure. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wakabavashi, S
  • 学会等名: Symposium "Sodium homeostasis and cardiac function"国際心臓研究学会 第20回世界会議
  • 発表場所: 京都国際会議
  • 年月日: 2010-05-13
• [図書] 子どもの心臓収縮と心肥大を調節する新しい制御蛋白質NCS-1循環器病研究の進歩(通巻52号)Vol.XXXIII No.1(2012.11) (2012)
  • 著者名/発表者名: 西谷(中村)友重他
  • 総ページ数: 46-55
• [図書] Abnormal Ion Homeostasis and Cell Damage in Muscular Dystrophy. "Muscular Dystrophy(ed. By M. Hegde/A. Ankala)" (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y et al.
  • 総ページ数: 143-158
  • 出版者: InTech,
• [図書] 輸送体結合蛋白質の同定と複合体の構造解析"トランスポートソームの世界編 : 金井好克、竹島浩、森 泰生、久保義弘" (2011)
  • 著者名/発表者名: 若林繁夫他
  • 総ページ数: 414-420
  • 出版者: 京都廣川書店
• [図書] 筋変性疾患治療に向けたCa^<2+>透過チャネルを標的とした創薬の試み、化学工業61(4) (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩田裕子他
  • 総ページ数: 40-45
  • 出版者: 化学工業社