新しいカテゴリーの膜貫通型受容体4F2hcのシグナル機構の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22659052
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 金井 好克 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (60204533)
• 研究分担者: 永森 収志 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90467572) ; 大垣 隆一 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20467525)
• キーワード: 受容体 / チャネル / 輸送系 / シグナル情報伝達系

研究概要

4F2hcは、細胞の活性化や腫瘍化に伴い発現の上昇する多機能性の1回膜貫通型タンパク質として知られるが、機能の実体が捉えられていない。研究代表者らは、これがp70 S6 kinaseを賦活化し、細胞増殖を促進することを見いだした。本研究は、これが細胞外リガンドにより活性制御され、細胞内結合タンパク質を介してシグナル系にリンクする膜貫通型受容体であると想定し、細胞外リガンドを明らかにするとともに、リン酸化プロテオーム解析によりシグナルの全体像を捉え、細胞内結合タンパク質の同定によりシグナルの発生機序を明らかにするものである。今年度は、予備的検討の終了した4F2hcを活性化するモノクロナル抗体を用いて細胞を刺激し、4F2hcを介するシグナルの変動を網羅的定量リン酸化プロテオミクスで解析し、シグナル経路の全容をとらえることを目的とした。さらに、前年度に同定した4F2hc細胞内ドメイン結合タンパク質の詳細な解析を進め、その4F2hcの発動する細胞内シグナル機構への関与を明らかにすること、さらに4F2hcの細胞外リガンドの同定を行い、そのリガンドの細胞増殖促進効果を解析することを目指した。その結果、4F2hc結合因子の質量分析解析により、細胞外リガンド候補因子および細胞内シグナル機構への関与する可能性のある因子が見いだされた。また4F2hcと複合体を形成するアミノ酸トランスポーターLAT1の基質ロイシンによって細胞を刺激した際、およびその阻害剤で処理した際の細胞を何も処理を行っていない細胞と比較し、網羅的定量リン酸化プロテオミクスにより解析した。それにより、4F2hc・LAT1下流のリン酸化シグナルを網羅的に解析することに成功し、4F2hc・LAT1の関与するシグナルの全体像を明らかにすることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Correlation of L-type amino acid transporter 1 and CD98 expression with triple negative breast cancer prognosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Furuya M, Horiguchi J, Nakajima H, Kanai Y, Oyama T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103(2) ページ: 382-389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sex hormones induce a gender-related difference in renal expression of a novel prostaglandin transporter, OAT-PG, influencing basal PGE2 concentration (2012)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Onoe K, Obara M, Matsubara M, Kanai Y, Muto S, Asano S
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 302(3) ページ: 242-349
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic maternal infusion of full-length adiponectin in pregnant mice down-regulates placental amino acid transporter activity and expression and decreases fetal growth (2012)
  • 著者名/発表者名: Rosario FJ, Schumacher MA, Jiang J, Kanai Y, Powell TL, Jansson T
  • 雑誌名: J Physiol
  • DOI: [Epub ahead of print]PMID:22289908[PubMed-as supplied by publisher]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between LAT1 expression and response to platinum-based chemotherapy in non-small cell lung cancer patients with postoperative recurrence (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaira K, Takahashi T, Murakami H, Shukuya T, Kenmotsu H, Naito T, Oriuchi N, Kanai Y, Endo M, Kondo H, Nakajima T, Yamamoto N
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 31(11) ページ: 3775-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of amino acid transporter LAT2 in the activation of mTORC1 pathway and the pathogenesis of crescentic glomerulonephritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurayama R, Ito N, Nishibori Y, Fukuhara D, Akimoto Y, Higashihara E, Ishigaki Y, Sai Y, Miyamoto K, Endou H, Kanai Y, Yan K
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 91(7) ページ: 992-1006
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生体膜トランスポーター研究の現状と展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 雑誌名: 膜 巻: 36 ページ: 128-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経伝達物質トランスポーターの新展開 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 雑誌名: 脳21 巻: 14 ページ: 302-304
• [雑誌論文] L-type amino acid transporter 1 (LAT1) expression in malignant pleural mesothelioma (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaira K, Oriuchi N, Takahashi T, Nakagawa K, Ohde Y, Okumura T, Murakami H, Shukuya T, Kenmotsu H, Naito T, Kanai Y, 外4名
  • 雑誌名: Anticancer Res ページ: 4075-4082
  • DOI: PMID:22199264[PubMed-indexed for MEDLINE]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic GLUT9 mutations causing renal hypouricemia type 2 (RHUC2) (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y, Matsuo H, Chiba T, Nagamori S, Nakayama A, Inoue H, Utsumi Y, Oda T, Nishiyama J, Kanai Y, 外1名
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids
  • DOI: PMID:22132964[PubMed-in process]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of ABCG2 dysfunction as a major factor contributing to gout (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Takada T, Ichida K, Nakamura T, Nakayama A, Takada Y, Okada C, Sakurai Y, Hosoya T, Kanai Y, Suzuki H, Shinomiya N
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids ページ: 1098-1104
  • DOI: PMID:22132963[PubMed-in process]
  • 査読あり
• [雑誌論文] ABCG2 is a high-capacity urate transporter and its genetic impairment increases serum uric acid levels in humans (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Matsuo H, Takada T, Ichida K, Nakamura T, Ikebuchi Y, Ito K, Hosoya T, Kanai Y, Suzuki H, Shinomiya N
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids ページ: 1091-1097
  • DOI: PMID:22132962[PubMed-in process]
  • 査読あり
• [雑誌論文] A seven-transmembrane receptor that mediates avoidance response to dihydrocaffeic acid, a water-soluble repellent in Caenorhabditis elegans (2011)
  • 著者名/発表者名: Aoki R, Yagami T, Sasakura H, Ogura K, Kajihara Y, Ibi M, Miyamae T, Nakamura F, Asakura T, Kanai Y, Misu Y, Iino Y, Ezcurra M, Schafer WR, Mori I, Goshima Y
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 31 ページ: 16603-16610
  • DOI: PMID:22090488[PubMed-indexed for MEDLINE]
  • 査読あり
• [雑誌論文] LAT1 expression is closely associated with hypoxic markers and mTOR in resected non-small cell lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaira K, Oriuchi N, Takahashi T, Nakagawa K, Ohde Y, Okumura T, Murakami H, Shukuya T, Kenmotsu H, Naito T, Kanai Y, 外4名
  • 雑誌名: Am J Transl Res 巻: 3 ページ: 468-478
  • DOI: Epub 2011 Oct 7.PMID:22046488[PubMed]Free PMC Article
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transportsomes and channelsomes : are they functional units for physiological responses? (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Kiyonaka S, Kanai Y
  • 雑誌名: Channels (Austin)
  • DOI: PMID:218498199[PubMed-indexed for MEDLINE]
  • 査読あり
• [雑誌論文] 開発中の次世代の治療薬:SGLT阻害薬 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 雑誌名: Mebio 巻: 28 ページ: 111-117
• [学会発表] Proteomics and metabolomics approaches to membrane transporters : Comprehensive analysis of epithelial transport function (2012)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 2012 International Symposium on Pharmacogenomics : "One Step Toward Personalized Medicine"
  • 発表場所: Seoul, Korea(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-30
• [学会発表] アミノ酸の細胞取込み機構とエイジング (2012)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第28回臨床フリーラジカル会議
  • 発表場所: 亀岡(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-20
• [学会発表] アミノ酸誘導体によるトランスポーターを標的とした癌のPET診断と癌抑制薬 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 新アミノ酸分析研究会第一回学術講演会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] 輸送体と疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第51回茨城腎研究会講演会
  • 発表場所: つくば(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] アミノ酸化合物による腫瘍特異性の高いPET診断とトランスポーター抑制の抗腫瘍効果、ランチョンセミナー「アミノ酸が未来を造る」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第33回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 岡山(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-24
• [学会発表] トランスポーターから見た生体膜の薬理学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 薬理学会北部会新薬理学セミナー
  • 発表場所: 仙台(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-30
• [学会発表] 癌のアミノ酸トランスポーターと代謝制御、シンポジウム「がんの代謝制御」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] Usefulness of metabolomics in the analysis of in vivo function of transporters (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: International Forum on the Development of Traditional Chinese Medicine
  • 発表場所: Tianjin, China(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] Metabolomics and proteomics in transporter research in relevance to DMPKstudy (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 2011 ISSX/CSSX Workshop-Optimization of ADMET/DMPK Research Capacity
  • 発表場所: Tianjin, China(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-18
• [学会発表] アミノ酸トランスポーターと疾患:特別講演シスチン尿症と悪性腫瘍を中心に (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 日本尿路結石症学会第21回学術集会
  • 発表場所: 千葉(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-26
• [学会発表] 網羅的プロテオミクスが明らかにする栄養摂取、病態、加齢等による栄養動態変動の機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第1回生活習慣病予防のための機能性食品開発に関する研究会
  • 発表場所: 大阪(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-25
• [学会発表] "Transportsome", the multi-molecular assemblies for transport-transport and transport-metabolism couplings (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: Symposium Bio-inspired Materials and Functionalities
  • 発表場所: Groningen, The Netherlands(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-22
• [学会発表] アミノ酸の細胞への取り込み機構と加齢、シンポジウム「筋萎縮と同化・異化作用」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第11回日本抗加齢学会総会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-27
• [学会発表] 悪性腫瘍のトランスポーター:その診断・治療の分子標的としての意義、シンポジウム「トランスポーターからみた医薬品安全性評価」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第18回HAB研究機構学術年会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] 薬理学からみた脳卒中、ランチョンセミナー (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-18
• [学会発表] 特別講演生体膜トランスポーター研究の現状と展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 日本膜学会第33年会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-12
• [学会発表] Tumor imaging and development of potential anti-tumor therapeutics targeting an amino acid transporter (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 4th Asia Pacific Regional ISSX Meeting
  • 発表場所: Tainan, Taiwan(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-23
• [学会発表] Transport-metabolism coupling mediated by transportsomes in epithelial cells., 2011年4月15日、Seoul, Korea (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: Frontiers in Epithelial Transport 2011
  • 発表場所: Seoul, Korea(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-15
• [学会発表] トランスポーターと体内物質動態、シンポジウム「チャネル・トランスポーターによる生体機能制御とその破綻」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第28回日本医学会総会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-09
• [図書] 栄養・食品機能とトランスポーター:その研究の進展と今後の課題 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克、竹谷豊・薩秀夫・伊藤美紀子・武田英二編
  • 総ページ数: 153-161(291)
  • 出版者: 建帛社
• [図書] 小児腎臓病学:アミノ酸輸送体とその異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克、飯島一誠・薩秀夫・関根孝司・金子一成編
  • 総ページ数: 258-262(459)
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 症候群ハンドブック:ハルトナップ(ハートナップ)症候群 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金井好克、井村裕夫・福井次矢・辻省次編
  • 総ページ数: 527-527(757)
  • 出版者: 中山書店