筋老化に関する遺伝子群の同定と機能解析

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22659066
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 竹島 浩 京都大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (70212024)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• キーワード: サルコペニア / 筋老化 / 筋萎縮 / 筋小胞体 / Ca^<2+>ハンドリング

研究概要

加齢に伴う筋萎縮や減弱を特徴とする病態はサルコペニア(sarcopenia)とよばれ、Ca^<2+>ハンドリング異常が原因であると想定されているものの、その発症メカニズムは不明である。本研究では、マウス老齢筋にて顕著な発現低下する遺伝子群を検索し、その中から小胞体膜タンパク質やCa^<2+>ハンドリング関連タンパク質を同定することを立案した。遂行された実験では、小胞体内腔Ca^<2+>結合タンパク質であるサルカルメニンと小胞体膜Ca^<2+>ポンプであるSERC(SR/ER Ca^<2+>-ATPase)が加齢マウス骨格筋にて発現量低下が示された。両タンパク質は心筋小胞体でも同様に発現していることが知られており、両者の発現量低下の関連が注目された。我々が以前作製したサルカルメニン欠損マウスは特に重篤な心臓機能の異常は観察されていないが、サルカルメニン欠損心筋におけるSERCAのタンパク発現量は約半減しており、加齢によりその発現量はさらに低下していた。従って、詳細なメカニズムは不明であるものの、サルカルメニンは小胞体内腔側からSERCAのタンパク安定性に寄与していることが示唆される。この遺伝子欠損マウスでの結果からは、加齢によりサルカルメニンの発現量が低下して、その二次的結果としてSERCA発現量も続落し、小胞体Ca^<2+>ハンドリングの機能低下に寄与するものと推定された。また一方では、筋小胞体タンパク質であるジャンクトフィリンとJP45に注目した加齢関連検討も企画されたが、両タンパク質のサルコペニアへの寄与は確認されなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Endogenously determined restriction of food intake overcomes excitation-contraction uncoupling in JP45KO mice with aging (2012)
  • 著者名/発表者名: Delbono, O., Messi, M. L., Wang, Z-M., Treves, S., Mosca, B., Bergamelli, L., Nishi, M., Takeshima, H., Shi, H., Bingzhong, X., & Zorzato, F.
  • 雑誌名: Exp. Gerontol 巻: 47 ページ: 304-316
  • DOI: DOI:10.1016/j.exger.2012.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sarcalumenin plays a critical role in age-related cardiac dysfunction due to decreases in SERCA2a expression and activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Jiao, Q., Takeshima, H., Ishikawa, Y. & Minamisawa, S.
  • 雑誌名: Cell Calcium 巻: 21 ページ: 31-39
  • DOI: DOI:10.1016/j.ceca.2011.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imparied Orai1-mediateded resting Ca2+ entry reduces the cytosolic[Ca2+] and SR Ca2+ loading in quitescent junctophilin1 knockout myotubes (2010)
  • 著者名/発表者名: Li, H., Ding, X., Lopez, J. R., Takeshima, H., Ma, J., Allen, P. D. & Eltit, J. M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 285 ページ: 39171-39179
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M110.149690
  • 査読あり
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/biochem/