胸腺髄質微小環境のウイルス感染擬態

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22659094
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 秋山 泰身 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (50327665)
• キーワード: 自己免疫 / 胸腺 / インターフェロン / 炎症 / TNF

研究概要

胸腺内の負の選択は自己免疫寛容の誘導機構の一つである。負の選択により自己抗原を強く認識するT細胞は分化途中で除去されるが、その不全は自己免疫疾患の発症を引き起こす。胸腺髄質上皮細胞は、臓器に特異的な抗原を異所的に発現、それを提示することで、自己臓器反応性T細胞を除去し、自己免疫を抑制する。これまでに髄質上皮細胞は臓器特異的な抗原のみならず、I型インターフェロンで誘導される遺伝子を多種類にわたり発現するとの結果を得てきた。本研究課題では胸腺髄質では、あたかもウイルス感染を擬態した微小環境が形成され、ウイルス感染時に誘導されるタンパク質に応答するT細胞も除去されていると仮説を立て、その分子機構と生理的意義の解明を目指した.
昨年度までに胸腺髄質上皮細胞の分化を誘導するRANKLシグナルによりSTAT1が活性化され、I型インターフェロンの標的遺伝子群が胸腺髄質上皮細胞で発現することを示唆する結果を得た。本年度は、I型インターフェロン標的遺伝子群の発現がI型インターフェロンを介しているのか、I型インターフェロン受容体の欠損マウスを用いて検討した。胎仔胸腺ストローマをI型インタフェロンレセプター欠損マウスより調製し、RANKL刺激後にI型インターフェロンおよびI型インターフェロン誘導遺伝子群が誘導されるのか定量的PCR法で解析したところ、I型インターフェロンの1つであるインターフェロンベータが誘導されること、さらにI型インターフェロン誘導遺伝子の発現の一部はI型インターフェロン受容体に依存していることが判明した。この結果を踏まえて現在、胸腺におけるI型インターフェロン誘導遺伝子群発現の生理的意義を検討している。

研究成果

• [雑誌論文] RANK signaling induces interferon-stimulated genes in the fetal thymic stroma (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohshima D., Qin J., Konno H., Hirosawa A., Shiraishi T., Yanai H., Shimo Y., Shinzawa M., Akiyama N., Yamashita R., Nakai K., Akiyama T, and Inoue J.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 408 ページ: 530-536
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2011.04.049
• [雑誌論文] TRAF6 directs commitment to regulatory T cells in thymocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimo Y., Yanai H., Ohshima D., Qin J., Motegi H., Maruyama Y., Hori S., Inoue J., and Akiyama T
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 16 ページ: 437-447
  • DOI: DOI:10.1111/j.1365-2443.2011.01500.x
• [雑誌論文] Splenic extramedullary hemopoiesis caused by a dysfunctional mutation in the NF-κB-inducing kinase gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinzawa, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 414 ページ: 773-778
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.10.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paracrine IL-33 stimulation enhances lipopolysaccharide-mediated macro phage activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e18404
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0018404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphotoxin signal promotes thymic organogenesis by eliciting RANK expression in the embryonic thymic stroma (2011)
  • 著者名/発表者名: Mouri, et al.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 186 ページ: 5047-5057
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1003533
  • 査読あり
• [雑誌論文] RANK and CD40 signaling induce expression of AIRE in medullary thymic epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 秋山伸子, ら
  • 雑誌名: Clinical Immunology and Allergology 巻: 56 ページ: 238-246
• [雑誌論文] Regulation of central tolerance by RANKL signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: 新澤美穂, ら
  • 雑誌名: Clin Calcium 巻: 21 ページ: 1193-1199
  • DOI: CliCa110811931199
• [学会発表] Oscillation of non-canonical NF-kB activation pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: 関崇生
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] Molecular mechanisms to establish the thymic microenvironment essential for central tolerance (2011)
  • 著者名/発表者名: Taishin Akiyama
  • 学会等名: 6th Chiba University G-COE Symposium
  • 発表場所: 千葉、ホテルニューオータニ幕張(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] Roles of TNF family signals in establishing thymic microenvironment (2011)
  • 著者名/発表者名: 秋山伸子
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] A novel regulatory mechanism of NF-kB inducing kinase (NIK) activation in the immune system (2011)
  • 著者名/発表者名: 新澤美穂
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] 胸腺髄質上皮細胞の遺伝子発現制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 秋山泰身
  • 学会等名: 京都T cell conference
  • 発表場所: 京都芝蘭会館
  • 年月日: 2011-06-10
• [学会発表] Regulation of gene expressions in the development of medullary thymic epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Taishin Akiyama
  • 学会等名: EUThyme-Rolduc Meeting
  • 発表場所: オランダ、Leeuvenhorst
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] RANK signaling induces interferon-stimulated genes in the fetal thymic stroma (2011)
  • 著者名/発表者名: Taishin Akiyama
  • 学会等名: TNF conference 2011
  • 発表場所: 淡路島、夢舞台国際会議場
  • 年月日: 2011-05-16
• [学会発表] Roles of TNF receptor family members on development of thymic micro environment required for immunological self-tolerance (2011)
  • 著者名/発表者名: Taishin Akiyama
  • 学会等名: TNF conference 2011
  • 発表場所: 淡路島、夢舞台国際会議場
  • 年月日: 2011-05-16