脳卒中発症後の遅延性神経細胞死を防ぐ画期的治療薬の研究

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22659109
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 曽我部 正博 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10093428)
• 連携研究者: 若林 俊彦 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50220835)
• 研究協力者: 陳 玲 南京医科大学, 教授
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• キーワード: 脳卒中治療薬 / 神経ステロイド / 脳虚血 / 神経細胞死 / 神経保護作用 / DHEA / プロゲステロン

研究概要

脳卒中は発症5時間以内の血栓溶解以外に有効な治療法はなく、その適用率も5%以下にすぎない。本研究では、卒中後遺症の主因が発症2日後から生じる虚血性遅延神経細胞死であることに注目し、発症から2日以内の投与で細胞死を防ぐ薬物の開発とその分子機構の解明を目指した。一過性脳虚血動物モデルを用いて、虚血/再還流後48-72時間以内であれば、ある種の神経ステロイドが神経細胞死と学習・運動障害を大幅に抑制すること見出すとともに、その分子機構を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Continuous de novo synthesis of neurosteroids is required for normal synaptic transmission and plasticity in the dentate gyrus of the rat hippocampus (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M. and Sokabe M.
  • 雑誌名: Neuropharmacol 巻: 62(7) ページ: 2373-87
• [雑誌論文] Neurosteroid PREGS protects neurite growth and survival of newborn neurons in the hippocampal dentate gyrus of APPswe/PS1dE9 mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Xu B, Yang R, Li L, Xie G, Sokabe M, Chen L.
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res 巻: 9(3) ページ: 361-371
• [雑誌論文] DHEAS induces short-term potentiation via the activation of ametabotropic glutamate receptor in the rat hippocampus (2012)
  • 著者名/発表者名: Xu Y, Tanaka M, Chen L, Sokabe M.
  • 雑誌名: Hippocampus 巻: 22(4) ページ: 707-22
• [雑誌論文] Abnormal neurogenesis in the dentate gyrus of adult mice lacking 1, 25-dihydroxy vitamin D(3)(1, 25-(OH)(2) D(3)) (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z, Bei Y, Sokabe M, Goltzman D, Miao D, Chen L.
  • 雑誌名: Hippocampus 巻: 22(3) ページ: 421-433
• [雑誌論文] Increase of anteroventral periventricular kisspeptin neurons and generation of E2-induced LH-surge system in male rats exposed perinatally to environmental dose of bisphenol-A (2011)
  • 著者名/発表者名: Bai Y, Chang F, Zhou R, Jing PP, Matsumoto H, Sokabe M, Chen L.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 152(4) ページ: 1562-7
• [雑誌論文] Abnormal synaptic plasticity in basolateral amygdala may account for the hyperactivity and attention-deficit in male rat exposed perinatally to low-dose BPA (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhou R, Bai Y, Zhu Y, Li L, Chen L, Sokabe M, Chen L.
  • 雑誌名: Neuropharmacol 巻: 60(5) ページ: 789-98
• [雑誌論文] Pregnenolone sulfate promotes survival of adult-generated hippocampal granule cells via sustained presynaptic potentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yang R, Zhou R, Zhang Z, Chen L, Zhu D, Sokabe M, Chen L.
  • 雑誌名: Neuropharmacol 巻: 60(2-3) ページ: 529-41
• [雑誌論文] Actin filaments function as a tension sensor via tension-dependent binding of cofilin to the filament (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa K, Tatsumi H, Sokabe M.
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 195(5) ページ: 721-727
• [雑誌論文] Force-and Ca2+-dependent internalization of integrin in cultured endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshima D, Kawakami K, Hayakawa K, Tatsumi H, Sokabe M.
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 124(22) ページ: 3859-70
• [雑誌論文] Behavioral alterations associated with targeted disruption of exons 2 and 3 of the DISC1 gene in the mouse(HMG-2011-W-00702) (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuroda K., Sokabe M, et al.
  • 雑誌名: Human Mol Gen 巻: 20(23) ページ: 4666-83
• [雑誌論文] Visualization of flow-induced ATP release and triggering of Ca2+waves at caveolae in vascular endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Furuya K, Nakamura M, Kobatake E, Sokabe M, Ando J.
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 124 ページ: 3477-83
• [雑誌論文] Microtubule dynamics regulate cyclic stretch-induced cellreorientation in human airway smooth muscle cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Morioka M, Parameswarane H, Naruse K, Kondo M, Sokabe M, Hasegawa Y, Suki B, Ito S. Hasegawa Y, Suki B, Ito S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(10) ページ: 26384
• [雑誌論文] Effect of tensile force on the mechanical behaviors of actin filaments (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsushita S, Inoue Y, Hojo M, Sokabe M, Adachi T.
  • 雑誌名: J Biomech 巻: 44(9) ページ: 1776-81
• [雑誌論文] Mechanoreception by Motile Flagella revealed by Chlamydomonas (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiu K, Nakayama Y, Iida H, Sokabe M, Yoshimura K.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol 巻: 13(5) ページ: 630-632
• [雑誌論文] Protective role of Gipie, a Girdinfamily protein, in endoplasmic reticulum stress responses in endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsushita E, Asai N, Enomoto A, Kawamoto Y, Kato T, Maeda K, Hattori S, Hagikura M, Takahashi K, Sokabe M, Murakumo Y, Murohara T, Takahashi M.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 巻: 22(6) ページ: 736-747
• [雑誌論文] 細胞はメカノストレスをどのように感知するのか?低温生物工学会誌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤田康之、曽我部正博
  • 雑誌名: Cryobiology and Cryotechnology 巻: 57(1) ページ: 19-23
• [雑誌論文] 現実細胞と仮想細胞を連結して内耳増幅機構の仮説を検証する:内耳有毛細胞間の弾性的連結が両生類、爬虫類、鳥類、哺乳類の聴覚を増感する (2011)
  • 著者名/発表者名: 曽我部正博
  • 雑誌名: パリティ 巻: 26(4) ページ: 38-40
• [雑誌論文] DHEA prevents Aβ25-35-impaired survival of newborn neurons in the dentate gyrus through protection by PI3K-Akt-mTOR signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Li L, Xu B, Zhu Y, Chen L, Sokabe M, Chen L.
  • 雑誌名: Neuropharmacol 巻: 59(4-5) ページ: 323-333
• [雑誌論文] DMXB(GTS-21) ameliorates the cognitive deficits in beta amyloid(25-35(-)) injected mice through preventing the dysfunction of alpha7 nicotinic receptor (2010)
  • 著者名/発表者名: Chen L, Wang H, Zhang Z, Li Z, He D, Sokabe M, Chen L.
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 88(8) ページ: 1784-94
• [雑誌論文] Treatment with progesterone after focal cerebral ischemia attenuates progenitor cell proliferation but improves newborn neuron survival in adult male mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z, Yang R, Cai W, Bai Y, Sokabe M, Chen L.
  • 雑誌名: Neuropharmacol 巻: 58(6) ページ: 930-939
• [雑誌論文] Modulatory metaplasticity induced by pregnenolone sulfate in the rat hippocampus : a leftward shift in LTP/LTD-frequency curve (2010)
  • 著者名/発表者名: Chen L, Cai W, Chen L, Zhou R, Furuya K, Sokabe M.
  • 雑誌名: Hippocampus 巻: 20(4) ページ: 499-512
• [雑誌論文] Progesterone promotes survival of newly formed neurons in the dentate gyrus of adult male mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z, Yang R, Zhou R, Li L, Sokabe M, Chen L.
  • 雑誌名: Hippocampus 巻: 20(3) ページ: 402-12
• [雑誌論文] Differential effect of double-pulse TMS applied to dorsal premotor cortex and precuneus during internal operation of visuospatial information (2010)
  • 著者名/発表者名: Oshio R, Tanaka S, Sadato N, Sokabe M, Hanakawa T, Honda M.
  • 雑誌名: Neuroimage 巻: 49(1) ページ: 1108-15
• [雑誌論文] Localization of NK1 receptors and roles of substance-P in subepithelial fibroblasts of rat intestinal villi (2010)
  • 著者名/発表者名: Furuya S, Furuya K, Shigemoto R, Sokabe M.
  • 雑誌名: Cell Tissue Res 巻: 342(2) ページ: 243-59
• [雑誌論文] Evaluation of Extensional and Torsional Stiffness of Single Actin Filaments by Molecular Dynamics Analysis (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsushita S, Adachi T, Inoue Y, Hojo M. Sokabe M.
  • 雑誌名: J Biomech 巻: 43(16) ページ: 3162-7
• [雑誌論文] Membrane stretch and cytoplasmic Ca^<2+> independently modulate stretch-activated BK channel activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhao HC, Agula H, Zhang W, Wang F, Sokabe M, Li LM.
  • 雑誌名: J Biomech 巻: 43(15) ページ: 3015-9
• [雑誌論文] Sensing substrate rigidity yme chanosensitive ion channels with stress fibers and focal adhesions (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Sokabe M.
  • 雑誌名: Curr Opin Cell Biol 巻: 22 ページ: 669-676
• [雑誌論文] Actin cytoskeleton regulates stretch-activated Ca2+influx in human lung microvascular endothelial cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Kume H, Numaguchi Y, Ishii M, Iwaki M, Kondo M, Naruse K, Hasegawa Y, Sokabe M.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 43(1) ページ: 26-34
• [雑誌論文] Mechanosensitivity of ion channels based on protein-lipid interaction (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K, Sokabe M.
  • 雑誌名: J Royal Soc Interface 巻: 7 ページ: 307-320
• [雑誌論文] Involvement of PI3K/Akt/TOR pathway in stretch-induced hypertrophy in primary cultured skeletal myotubes (2010)
  • 著者名/発表者名: Sasai N, Agata N, Inoue-Miyazu M, Kawakami K, Kobayashi K, Sokabe M, Hayakawa K.
  • 雑誌名: Nerve Muscle 巻: 40(1) ページ: 100-106
• [雑誌論文] 構造生物学が解き明かす機械受容チャネルの作動機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉村健次郎、澤田康之、曽我部正博
  • 雑誌名: 血管医学 巻: 11(4) ページ: 11-18
• [雑誌論文] Effects of specific prostanoid EP receptor agonists on cell proliferation and intracellular Ca2+concentrations in human airway smooth muscle cells
  • 著者名/発表者名: Mori A, Ito S, Morioka M, Aso H, Kondo M, Sokabe M, Hasegawa Y.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: (in press)
• [学会発表] Roles of actin cytoskeleton in cellular mechanotransduction (2012)
  • 著者名/発表者名: Sokabe M
  • 学会等名: Symposium on"Force Transduction and Emerging Channels"
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 20120509-12
• [学会発表] Critical role of mechanosensitive ATP release from mammary alveoli in milk ejection (2012)
  • 著者名/発表者名: Sokabe M, Furuya K
  • 学会等名: Symposium on"Emerging Roles of Purinergic Signaling in Mechanobiology"Purine 2012 in Fukuoka
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 20120231
• [学会発表] 細胞力覚研究におけるイオンコンダクタンス顕微鏡(ICM)の有用性と発展性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 曽我部正博
  • 学会等名: 第4回プローブ顕微鏡による表面分析研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-02-10
• [学会発表] How do forces activate mechanosensitive channels in bacteria and eukaryotic cells? Internatl Symposium on Mechanobiology (2011)
  • 著者名/発表者名: Sokabe M
  • 学会等名: 5th Shanghai International Conference on Biophysics and Molecular biology
  • 発表場所: Shanghai/Hangzhou, China
  • 年月日: 20111104-08
• [学会発表] 神経ステロイドによるアルツハイマー病の予防・治療の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 曽我部正博
  • 学会等名: 生理学研究所研究会
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 20110929-30
• [学会発表] Nano-Mechanobiology : Sensing Mechanical Stimuli and Substrate Rigidity (2011)
  • 著者名/発表者名: Sokabe M
  • 学会等名: Nano・Biomedicine Sympojium at 4th Ann Met Nanobiomedical Soc
  • 発表場所: Nagoya, Japan
  • 年月日: 20110221-22
• [学会発表] Application of optical recording technique with voltage sensitive dyes to the study of synaptic transmission and plasticity in the brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Sokabe M
  • 学会等名: SERC School on"Biophysics in Medicine : Advanced Training in imaging of Experimental Models
  • 発表場所: Delhi, India
  • 年月日: 20110203-09
• [学会発表] 細胞の重力感知をめぐる諸問題と解決の方向性。シンポジウム"今、改めて考える宇宙生物科学" (2011)
  • 著者名/発表者名: 曽我部正博
  • 学会等名: 第25回宇宙生物科学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-30
• [学会発表] 生物に学ぶ柔軟なシステムの探索:ゆらぎと多様性をキーワードとして (2011)
  • 著者名/発表者名: 曽我部正博
  • 学会等名: 日本学術会議・学術フォーラム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-09-10
• [学会発表] 神経ステロイドの神経保護作用:アルツハイマー病と脳卒中の新規治療法の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 曽我部正博
  • 学会等名: Replacement Therapy研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-07-08
• [学会発表] Comparative biophysics and physiology of cell mechanosensing : from passive to actove touch (2011)
  • 著者名/発表者名: Sokabe M
  • 学会等名: 8th Internationa Congress of Comparative Physiology and Biochemistry
  • 発表場所: Nagoya, Japan
  • 年月日: 2011-02-01
• [学会発表] Biophysical and Evolutionary Aspects of Cell mechanosensing by Mechanosensitive Ion Channels (2011)
  • 著者名/発表者名: Sokabe M
  • 学会等名: 7th ABA(Asian Biophysics Association) Symposium
  • 発表場所: Delhi, India
  • 年月日: 2011-01-29
• [学会発表] Emerging Mechanobiology (2010)
  • 著者名/発表者名: 曽我部正博
  • 学会等名: 第48回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: 日仙台
  • 年月日: 20100920-22
• [学会発表] Mechanotransduction at cell membrane and cell-substrate adhesion (2010)
  • 著者名/発表者名: Sokabe M
  • 学会等名: The 6th GEM4 Summer School on Cell-cell and cell-substrate adhesion
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 20100725-31
• [学会発表] 細胞力覚の生物物理学と比較生理学、シンポジウム「メカノトランスダクションと生理機能」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 曽我部正博
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 20100519-21
• [学会発表] Nano-Mechanobiology : Sensing Mechanical Stimuli and Substrate Rigidity (2010)
  • 著者名/発表者名: Sokabe M
  • 学会等名: Nano Bio Medicine Symposium
  • 発表場所: Nagoya, Japan
  • 年月日: 20100121-22
• [学会発表] The Impact of EmergingNano-Mechanobiology (2010)
  • 著者名/発表者名: Sokabe M
  • 学会等名: Nagoya University FIRST Research Center for Innovative Nanobiodevice International Symposium
  • 発表場所: Nagoya Japan
  • 年月日: 2010-11-15
• [学会発表] Comparative Biophysics of Mechanotransduction : from bacteria to endothelial cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Sokabe M
  • 学会等名: The 1st International Symposium on Biorheology
  • 発表場所: Wako, Japan
  • 年月日: 2010-06-02
• [図書] Advan Time-Window of Progesterone Neuroprotection After Stroke and Its Underlying Molecular Mechanisms. In"Advances in the Preclinical Study of Ischemic Stroke" (2012)
  • 著者名/発表者名: Cai W, Sokabe M, Chen L
  • 総ページ数: 479-496
  • 出版者: In Tech
• [図書] Methods for processing and analyzing single channel data. In"Patch Clamp Techniques" (2012)
  • 著者名/発表者名: Sokabe M
  • 総ページ数: 85-104
  • 出版者: Springer Verlag
• [図書] Nanotechnology in mechanobiology : mechanical manipulation of cells and organelle while monitoring intracellular signaling. In"Mechanosensing Biology" (2010)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi H, Hayakawa K, Sokabe M
  • 総ページ数: 3-19
  • 出版者: Springer Verlag
• [図書] 次世代バイオミメティクス研究の最前線 (2010)
  • 著者名/発表者名: 曽我部正博
  • 総ページ数: 119-126
  • 出版者: シーエムシー
• [図書] Nanotechnology in mechanobiology : mechanical manipulation of cells and organelle while monitoring intracellular signaling. In"Mechanosensing Biology" (2010)
  • 著者名/発表者名: 曽我部正博
  • 総ページ数: 3-45
  • 出版者: エルセビア