研究課題
ヒトの遺伝性疾患は、ノックアウトマウスなどを使用して研究されていることが多い。しかし、マウスとヒトの病態は必ずしも同一ではなく、また、マウスで耐性致死であるために良好なモデルが作製できない場合も多い。また、ノックアウトマウスは作製に多大な時間と人手を要するため、わずかの違いを有するマウスを作製するのにも再度全く同じ手間を要する。本研究では、培養ヒト肝細胞に遺伝子導入することにより、ヒトの疾患と同様の状態の肝細胞を作製し、この細胞をuPA-scid mouseに移植することにより、遺伝病状態のヒト肝臓を有するマウスを作製することを目的として研究を行った。このマウスに、遺伝病の遺伝子を導入することは技術的に困難であったが、ヒト肝細胞キメラマウスにB型肝炎ウイルスを感染させ、さらにヒトリンパ球を投与することにより、ヒト肝細胞キメラマウスに劇症肝炎に類似した肝細胞の広範な壊死をもたらすモデルを作製することができた。この肝炎モデルではこれまでに想定されていたcytotoxicTlymphocyteではなく、FAS抗原を提示している肝細胞に対するNatural killer cellと樹状細胞が重要な役割を果たしていることが明らかになった。さらに、アルファインターフェロン、ガンマインターフェロンはこのモデルでは重要な役割を果たしておらず、他のサイトカインが肝炎の発症に必要であることが想定された。B型劇症肝炎は遺伝病ではないが、劇症肝炎も治療がきわめて困難な疾患であり、貴重なモデルを作製することができた。
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