| 研究課題/領域番号 |
22659154
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
矢野 雅文 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90294628)
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| 研究分担者 |
山本 健 山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (50363122)
池田 安宏 山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (00260349)
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| キーワード | 筋小胞体 / カルシウム / リアノジン受容体 / 心不全 / 致死的不整脈 / 点突然変異 |
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| 研究概要 |
目的:肥大型心筋症(HCM)において心肥大を生じる機序として、拡張期の心筋細胞内Ca濃度上昇に着目し、心筋筋小胞体機能の改善(Ca漏出の抑制、Ca取り込みの亢進)により拡張期のCa濃度上昇を防ぐことで、異常な心肥大につながる細胞内シグナリングを抑制し心肥大を退縮させると同時に催不整脈性をも抑制するという全く新しい治療戦略の開発を目指すこと。
結果:
・カテコラミン誘発性心室頻拍(CPVT)の患者でみられるRyR2点突然変異(R2474S)を内在するノックイン(KI)マウスモデルに低用量のisoproterenolを慢性投与すると、RyR2からの拡張期Ca sparkが誘導され、心肥大を生じた。
・Tgマウス心筋細胞では、Wild-typeのマウスに比し、Ca transientのdurationが延長しており、それに一致して拡張期Ca濃度上昇およびCa sparkの増大を認めた。
・Tgマウス心筋細胞では、pacing rateを増加(1Hzから5Hz)すると自発的なafter transientが高頻度にみられたが、RyR1の点突然変異病である悪性高熱症の特効薬であるダントロレンの添加によりCa漏出は抑制された;申請者らは以前、ダントロレンが心筋RyR2内のドメイン連関障害を直接是正することによりRyR2からのCa漏出を抑制し心機能を改善、致死的不整脈を抑制することを最近明らかにしている(J Am Coll Cardiol 2009;53:1993-2005)。
以上より、RyR2からの恒常的な拡張期の異常なCa漏出が心肥大や致死的不整脈を誘導すること、逆に拡張期のCa濃度上昇を防ぐことで心不全につながる心肥大を抑制し、かつ致死的不整脈を回避できる可能性が示唆された。
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