凝集阻害ペプチドQBP1の化合物アナログデザインによるポリグルタミン病治療薬創薬

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22659172
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 永井 義隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)
• 研究分担者: 鈴木 マリ (独)国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 外来研究員 (20455405)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• キーワード: 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / 蛋白質 / 凝集 / アミロイド / 治療薬 / ペプチド / 分子デザイン

研究概要

神経変性疾患ポリグルタミン(PolyQ)病に対して、凝集阻害ペプチドQBP1の化合物アナログの分子デザインによる治療薬創薬を目指して、1) QBP1の最小活性配列(WKWWPGIF)を同定し、W3、W5、W6、I9、F10の5アミノ酸がPolyQ凝集阻害活性に必須であることを明らかにした。また、PolyQ凝集阻害活性とPolyQ鎖への結合親和性とが相関することを見出した。2) NMR解析の結果、QBP1-PolyQ蛋白質複合体のPolyQ鎖部分は均一な構造をとらないことが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] ショウジョウバエなど小動物を用いた筋萎縮性側索硬化症モデル (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤掛伸宏、長野清一、永井義隆
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 76(3) ページ: 266-274
  • URL: http://www.kahyo.com/item/S201203-763
• [雑誌論文] The aggregation inhibitor peptide QBP1 as a therapeutic molecule for the polyglutamine neurodegenerative diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Popiel HA, Burke JR, Strittmatter WJ, Oishi S, Fujii N, Toda T, Wada K, Nagai Y
  • 雑誌名: J Amino Acids 巻: 2011 ページ: 265084
  • DOI: DOI:10.4061/2011/265084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkinson's disease-associated mutations inα-synuclein and UCH-L1 inhibit the unconventional secretion of UCH-L1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Konya C, Hatanaka Y, Fujiwara Y, Uchida K, Nagai Y, Wada K, Kabuta T
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 59(2) ページ: 251-258
  • DOI: DOI:10.1016/j.neuint.2011.05.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic and clinical analysis in a Chinese parkinsonism-predominant spinocerebellar ataxia type 2 family (2011)
  • 著者名/発表者名: Sun H, Satake W, Zhang C, Nagai Y, Tian Y, Fu S, Yu J, Qian Y, Qian Y, Chu J, Toda T
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 56(4) ページ: 330-334
  • DOI: DOI:10.1038/jhg.2011.14
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-Synuclein transgenic Drosophila as a model of Parkinson's Disease and related synucleinopathies (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno H, Fujikake N, Wada K, Nagai Y
  • 雑誌名: Parkinsons Dis 巻: 2011 ページ: 212706
  • DOI: DOI:10.4061/2011/212706
  • 査読あり
• [雑誌論文] ショウジョウバエモデルから解明されたTDP-43プロテイノパチーの分子病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、藤掛伸宏
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 25(2) ページ: 129-136
  • URL: http://www.sasappa.co.jp/online/abstract/jsdr/1/25/html/101250206.html
• [雑誌論文] QBP1を応用した異常伸長ポリグルタミン蛋白質の特異的分解 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、貫名信行
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 51(11) ページ: 1108-1110
  • URL: http://www.neurology-jp.org/Journal/index_j.html
• [雑誌論文] Genetic Testing for Huntington's Disease in Parkinsonism (2010)
  • 著者名/発表者名: Rahman MS, Nagai Y, Popiel HA, Fujikake N, Okamoto Y, Ahmed MU, Islam MA, Islam MT, Ahmed S, Rahman KM, Uddin MJ, Dey SK, Ahmed Q, Hossain MA, Jahan N, Toda T
  • 雑誌名: Mymensingh Med J 巻: 19(4) ページ: 510-514
  • URL: http://www.banglajol.info/index.php/MMJ/article/view/6708
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43プロテイノパチーの動物モデル (2010)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 65(7) ページ: 1603-1613
  • URL: http://www.saishin-igaku.co.jp/backnum/2010/y6507.html
• [雑誌論文] 脊髄小脳変性症 (2010)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 雑誌名: ドクターサロン 巻: 54(10) ページ: 729-732
• [学会発表] ショウジョウバエモデルを用いた神経変性疾患の病態治療研究～ALSモデルを中心に～ (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 神経疾患のモデル動物研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20120114-15
• [学会発表] エクソソームを介したHsp40の細胞外分泌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 武内敏秀、ポピエル明子、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第6回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111104-05
• [学会発表] 神経変性疾患の創薬に向けた動物モデル～筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病を中心に～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 技術情報協会セミナー「神経変性疾患に求められる薬剤プロファイルと試験デザイン」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20111027-28
• [学会発表] HSP40は新規の細胞外分泌機序によりポリグルタミン病モデルに対して細胞非自律的な治療効果を発揮する (2011)
  • 著者名/発表者名: 武内敏秀、ポピエル明子、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第34回日本神経科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-17
• [学会発表] 高栄養負荷は神経変性疾患モデルショウジョウバエにおける神経変性を増悪する (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ、藤掛伸宏、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第34回日本神経科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-17
• [学会発表] ポリグルタミン病モデルマウスに対する凝集阻害分子の遺伝子治療による効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: ポピエル明子、武内敏秀、藤田寛美、山本和弘、村松慎一、戸田達史、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: H23年度「包括脳」夏のワークショップ
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 20110821-23
• [学会発表] Molecular mechanism of novel unconventional secretion of Hsp40 to function extracellularly (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Takeuchi T, Popiel HA, Wada K
  • 学会等名: 6th Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Garga, Italy
  • 年月日: 20110605-10
• [学会発表] Hsp40 exerts non-cell autonomous therapeutic effects on polyglutamine disease mice via its unconventional secretion (2011)
  • 著者名/発表者名: Popiel HA, Takeuchi T, Fujita H, Yamamoto K, Muramatsu S, Toda T, Wada K, Nagai Y
  • 学会等名: 6th Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Garga, Italy
  • 年月日: 20110605-10
• [学会発表] QBP1を応用した異常伸長ポリグルタミン蛋白質の特異的分解 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、貫名信行
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 20110518-20
• [学会発表] 凝集阻害分子の遺伝子治療によるポリグルタミン病モデルマウスに対する治療効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: ポピエル明子、藤田寛美、山本和弘、武内敏秀、村松慎一、戸田達史、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 20110518-20
• [学会発表] TDP-43を発現するALSモデルショウジョウバエにおけるオートファジー系蛋白質分解の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤掛伸宏、斉藤勇二、横関明男、小野寺理、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 20110518-20
• [学会発表] 異常凝集病と病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: H23年度大阪大学蛋白質研究所セミナー「蛋白質異常凝集の原理と制御」
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110427-28
• [学会発表] Expression of TDP-43 causes neurological phenotypes with an enhancement by FALS mutations in novel Drosophila models of ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujikake N, Saitoh Y, Yokoseki A, Onodera O, Wada K, Nagai Y
  • 学会等名: 10th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20110309-13
• [学会発表] 家族性パーキンソン病変異によるUCH-L1の分泌減少 (2010)
  • 著者名/発表者名: 紺谷千穂、藤原悠紀、永井義隆、内田健康、和田圭司、株田智弘
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] Expression of FALS-linked TDP-43 mutants causes severe motor dysfunction in Drosophila (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujikake N, Saitoh Y, Yokoseki A, Onodera O, Wada K, Nagai Y
  • 学会等名: Niigata University BRI International Symposium on Current Understandings and Future Directions for ALS
  • 発表場所: Niigata, Japan
  • 年月日: 20101122-23
• [学会発表] AAV5を用いた分子シャペロンの遺伝子治療によるポリグルタミン病モデルマウスの封入体形成と神経症状の抑制効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、ポピエル明子、藤田寛美、山本和弘、藤掛伸宏、村松慎一、戸田達史、和田圭司
  • 学会等名: 第5回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20101119-20
• [学会発表] ショウジョウバエモデルを用いたTDP-43プロテイノパチーの病態解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第29回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 20101105-07
• [学会発表] Molecular chaperone gene therapy ameliorates neurological phenotypes and protein aggregation in polyglutamine neurodegenerative disease mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Popiel HA, Fujita H, Yamamoto K, Yamane H, Fujikake N, Muramatsu S, Wada K, Nagai Y
  • 学会等名: 3rd International Symposium on Protein Community
  • 発表場所: Nara, Japan
  • 年月日: 20100913-16
• [学会発表] Abnormal accumulation of TDP-43 proteins causes neurodegeneration in novel Drosophila models of ALS (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujikake N, Saitoh Y, Yokoseki A, Onodera O, Wada K, Nagai Y
  • 学会等名: 3rd International Symposium on Protein Community
  • 発表場所: Nara, Japan
  • 年月日: 20100913-16
• [学会発表] 凝集阻害分子を用いた遺伝子治療によるポリグルタミン病モデルマウスの神経症状と封入体形成の抑制 (2010)
  • 著者名/発表者名: ポピエル明子、藤田寛美、山本和弘、藤掛伸宏、村松慎一、戸田達史、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第33回日本神経科学会・第53回日本神経化学会合同大会
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 20100902-04
• [学会発表] TDP-43を発現する新規ALSモデルショウジョウバエの樹立とその病態解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤掛伸宏、斉藤勇二、横関明男、小野寺理、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第33回日本神経科学会・第53回日本神経化学会合同大会
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 20100902-04
• [学会発表] 神経変性疾患の発症分子メカニズムに基づいた治療法開発-目的指向型研究の進め方- (2010)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第53回日本神経化学会若手育成セミナー
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 20100831-0901
• [学会発表] TDP-43の過剰発現による新規ALSモデルショウジョウバエの樹立とその病態解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤掛伸宏、斉藤勇二、横関明男、小野寺理、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: H22年度「包括脳」夏のワークショップ
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 20100727-30
• [学会発表] TDP-43を発現する新規ALSモデルショウジョウバエを用いた病態解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、藤掛伸宏、斉藤勇二、横関明男、小野寺理、和田圭司
  • 学会等名: 第51回日本神経学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100520-22
• [学会発表] TDP-43を発現する新規ALSモデルショウジョウバエを用いたALSの病態解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: H22年度厚生省「筋萎縮性側索硬化症の画期的治療法研究班」ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-06-18
• [備考]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html