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代表的なプロリン異性化酵素であるPin1がIRS-1に結合することで、インスリンによるIRS-1のチロシンリン酸化からAkt活性化を顕著に亢進させることを見出した。さらに、Pin1の発現量が、高脂肪食を負荷したマウスの肝臓、筋肉、脂肪組織中で10倍近くも顕著に増加することを見出した。発現増加したPin1は、CREBのco-activatorであるCRTCfami-yにも結合し、GRTCを核内から細胞質へと移動させることで、CRE転写活性低下を導き、肝臓においては糖新生を抑制することを報告した。また、興味深いことに、Pin1を発現抑制あるいはPin1の活性阻害薬を用いると、脂肪細胞の分化が高度に抑制されることから、脂肪分化に必須であることも判明した。同様に、肝臓にPin1を過剰発現させると、肝臓に脂肪蓄積が促進されることから、肝においても脂肪蓄積に重要な働きをしている。さらに、PinlKOマウスでは、コリシ・メチオニン欠乏食(MCD)による非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の発症も強く抑制される。現在まで、Pin1の発現量異常や遺伝子変異は、癌やアルツハイマー病、パーキンソン病などの発症に関与することが、Nature等の一流誌に報告されている。我々は、このような臓器特異的な機能を明らかにするために、本年度、臓器特異的なPin KOマウスの作成に成功した。また、Pin1結合タンパクのさらなる同定も進行中であり、治療薬の開発へと繋げたい。
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