研究課題
コレステロールは生体構成材料としてのみならず、シグナル伝達・代謝調節にも重要な役割を果たしており、動脈硬化以外にもメタボリック症候群全般の病態制御の鍵として注目されている。申請者はマウスを利用して、エネルギセンサーシグナルとして機能するAMPKファミリーキナーゼから、発現が肥満度に相関する酵素を絞り込んだ。次に、その中から高カロリー餌にコレステロールを添加した場合に特異的に誘導される酵素としてSIKが該当する事実を得た。そこで、SIKのKOマウスを作成したところ、KOマウスはいかなる食餌環境でも内臓脂肪が付かず、極度のインスリン感受性を示すことが明らかとなった。SIK-KOは、血中および肝臓中のコレステロールが極端に低く、これまで報告されている脂質代謝異常マウスとは明らかに異なる。本研究ではSIKが結びつけるコレステロール代謝調節と糖・脂質代謝調節の接点を解明し、新規創薬モデルとしての可能性を追求し、制御薬の雛形を創製することを目的として行っている。KOマウスの病態解析をより詳しく行った結果、低脂肪・高耐糖能は、生体全体に余剰のエネルギーが無いためであり、エネルギー貯蔵臓器の不全では無いことが明らかとなった。特に、培養条件下では、脂肪細胞はより分化した。一方、コレステロールや胆汁酸負荷に対応できず肝炎を誘発した。反対に、高脂肪食では肝臓保護となった。エネルギーセンサーとして機能する核内受容体の反応性を検討した結果、LXRとFXRに依存する遺伝子発現変化が観察されなかった。一方、SIKシグナルを活性化させる機能性食品の存在も明らかとなった、マウスと薬理作用の組み合わせで、創薬標的との接点を検討している。
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