自閉症治療のための創薬に向けた行動薬理学的モデル動物システムの開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22659190
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 水口 雅 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20209753)
• 研究分担者: 池田 和隆 (財)東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 副参事研究員 (60281656)
• キーワード: 結節性硬化症 / 自閉症 / mTOR / ラパマイシン / トランスレーショナルリサーチ / モデル動物

研究概要

結節性硬化症は(TSC)に合併する自閉症の中核症状、とりわけ社会的相互交流の障害に対して有効な薬物療法を開発する目的で、モデル動物を使った治療の研究を行った。TSCは自閉症を高率に合併し、原因が既知の自閉症としては最も頻度が高い。TSCは2つの原因遺伝子TSC1、TSC2の変異に起因する常染色体優性疾患である。TSC1、TSC2の異常は下流にあるmammalian target of rapamycin(mTOR)の機能亢進をもたらしごこれがTSCにおける病変や症状の原因と考えられている。われわれは平成22年度の研究で、自閉症のモデル動物Tsc1^<+/->およびTsc2^<+/->マウスに自閉症様行動(相互交流の減少と立ち上がりの増加)が見られることを発見した。平成23年度はTsc1^<+/->およびTsc2^<+/->マウス成獣にmTOR阻害薬ラパマイシンを投与し、投与前後に行動実験を行って社会的相互交流を観察した。その結果、ラパマイシン投与前に認められた行動異常、すなわち相互交流の減少と立ち上がりの増加はいずれもラパマイシン投与後(5～10mg/kgを24時間間隔で2回腹腔内注射した翌日)に改善し、野生型マウスと同程度となった。野生型マウスの相互交流および立ち上がりは、ラパマイシン投与後も明らかな変化を示さなかった。Tsc2^<+/->マウスの脳における遺伝子発現パターンをマイクロアレイにより解析したところ、ラパマイシン投与前に認められたmTOR系遺伝子の発現異常が、投与後に改善していた。TSCに合併する自閉症に対しmTOR阻害薬が有効であり、成人に達してからの治療でも奏功する可能性が示唆された。これらのマウスが治療可能な自閉症のモデルとしてトランスレーショナルリサーチに有用であることも示された。勤

研究成果

• [雑誌論文] Interstitial deletion of 13q14.13-q32.3 presenting with Arima syndrome and bilateral retinoblastoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Oka A, Mizuguchi M, Saitoh M, Takita J, Sato A, Mimaki M, Kato M, Ogawa S, Igarashi T
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 33 ページ: 353-356
  • DOI: PMID:20728296
  • 査読あり
• [学会発表] Autism-like behaviors in mouse models of tuberous sclerosis complex and their recovery by rapamycin (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Kasai S, Takamatsu Y, Kobayashi T, Hino O, Ikeda K, Mizuguchi M
  • 学会等名: 2^<nd> Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Grand Hilton Seoul Hotel(韓国)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 結節性硬化症モデルマウスの自閉症様行動 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤敦志
  • 学会等名: 第33回日本生物学的精神医学会「若手研究者のための研修講座」
  • 発表場所: グランパシフィックLEDAIBA(東京都)(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-20