| 研究概要 |
これまでに神経芽腫200例のSNPアレイ解析からALK遺伝子の増幅と活性化変異をみいだした(Nature 455:271,2008)。この変異は家族性神経芽腫でも胚細胞変異もあることが判明した。またA20が成人のリンパ腫のSNPアレイの解析から6番長腕のuniparental disomy (UPD)のみられる領域にあり変異を有することと、成人の骨髄増殖性疾患(MDS/MPN)でも11番のUPDからCBL遺伝子を同定した(Nature 459:712-716,2009)。我々のSNPアレイを用いた手法が新規の重要な遺伝子をみい出すことができることを示しており、この手法を用いて、小児の固形腫瘍(リンパ腫50例、横紋筋肉腫50例、ユーイング肉腫82例、悪性ラブドイド腫瘍20例、肝芽腫20例)のUPD領域からゲノムインプリンティングの網羅的な探索を通じて新規原因遺伝子を単離・同定する。
今年度は、ユーイング肉腫ファミリー(Ewing sarcoma family of tumors,ESFT)99検体(細胞株17株を含む)を用い、ALK遺伝子の変異解析を行ったところ、新規のミスセンス変異が4例に認められた。その一部について機能解析を行ったところ、ウェスタンブロットにおける自己リン酸化の亢進、siRNAによるALK kmockdownでの細胞増殖の抑制、コロニーアッセイにおいて足場非依存性増殖、ヌードマウスアッセイにて腫瘍形成が観察された。また、ALK阻害剤(TAE684、2,4-PDD,PF02341066)の投与にて、ALK変異を持つESFT細胞株においても高い効果を認めた。神経芽腫のみでなく、一部ESFTにおいてもALKが関与することや治療の標的になることが示唆された。
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