新規解析技術を用いた難治性てんかんを伴う大脳皮質異形成の責任遺伝子の探求

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22659197
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 伊藤 雅之 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第二部, 室長 (50243407)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 難治性てんかん / 大脳皮質異形成 / 遺伝子

研究概要

てんかんの有病率は約1.0%で、その70%は小児期に罹患する比較的 頻度の高い疾患である。このうち、小児難治性てんかんは他の障害を合併し日常生活を困難に することがある。これらてんかんのうち、大脳皮質形成異常(FCD)を原因とするものは少なく ない。FCD は大脳皮質の一部分に異形成がみられる疾患であり、臨床的には難治性てんかんを 呈する。本研究では、cell sorting 技術とCGH アレイ解析を用いてFCD の原因遺伝子を探求す る。 本研究は、当該倫理委員会の承認のもと行なった。対象は4 例のFCD と診断され、研究の同 意を得た患者DNA である。FCD 病巣と血液からDNA を抽出し、Agilent CGH アレイ(SurePrint G3 human CGH マイクロアレイ1M)を用いて解析を行なった。その結果、4 症例に共通の遺伝子は なく、3 症例に共通の遺伝子は2 つ、2 症例に共通の遺伝子は13 あった。これら15 遺伝子の機 能と発現から6 遺伝子に絞り込むことができた。今後、患者病理検体を用いた免疫組織化学や イムノブロット等を用いたvalidation を行い、病因性を追求する。

研究成果

• [雑誌論文] A case of severe progressive early-onset epileptic encephalopathy: unique GABAergic interneuron distribution and imagings (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Kawawakia H, Kuki I, Nabatame S, Tomonoh Y, Sukigara S, Horino A, Nukui M, Okazaki S, Tomiwa K, Kimura-Ohba S, Inoue T, Hirose S, Shiomi M, Itoh M.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 327 ページ: 65-72
  • DOI: doi:10.1016/j.jns.2013.01.038.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoalbuminemia in early-onset dentatorubralpallidoluysian atrophy due to leakage of albumin in multiple organs (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Saito Y, Endo Y, Saito T, Kenji Sugai K, Ishiyama A, Komaki H, Nakagawa E, Sasaki M, Ito K, Saito Y, Sukigara S, Ito M, Goto Y, Ito S, Matsuoka K
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 260 ページ: 1263-1271
  • DOI: doi:10.1007/s00415-012-6787-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal maturation and differentiation of neocortical neurons in epileptogenic cortical malformation: unique distribution of layer-specific marker cells of focal cortical dysplasia and hemimegalencephaly (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Saito T, Hanai S, Otsuki T, Nakagawa E, Takahashi A, Kaneko Y, Kaido T, Saito Y, Sugai K, Sasaki M, Goto Y, Itoh M
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1470 ページ: 89-97
  • DOI: doi: 10.1016/j. brainres.2012.06.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imbalance of interneuron distribution between neocortex and basal ganglia: Consideration of epileptogenesis of focal cortical dysplasia (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara T, Sukigara S, Otsuki T, Takahashi A, Kaneko Y, Kaido T, Saito Y, Sato N, Nakagawa E, Sugai K, Sasaki M, Goto Y, Itoh M
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 323 ページ: 128-133
  • DOI: doi: 10.1016/j.jns.2012.08. 035.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delayed maturation of neurons of focal cortical dysplasia IIA and IIB: consideration from specific neocortical-layer marker expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara T, Saito T, Otsuk T, Takahashi A, Kaneko Y, Kaido T, Saito Y, Sato N, Nakagawa E, Sugai K, Sasaki M, Goto Y, Itoh M
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 2012 巻: 71(8) ページ: 741-749
  • DOI: DOI: 10.1097/NEN.0b013e 318262e41a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methyl CpG-binding protein isoform MeCP2_e2 is dispensable for phenotypes but essential for embryo viability and placenta development (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Tahimic CGT, Ide S, Otsuki A, Sasaoka T, Noguchi S, Oshimura M, Goto Y, Kurimasa A
  • 雑誌名: J Biol Chem 2012 巻: 287(17) ページ: 13859-13867
  • DOI: doi:10.1074/jbc.M111.309864.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive leukoencephalopathy with intracranial calcification, congenital deafness and developmental deterioration (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuki I, Kawawaki H, Okazaki S, Kimura S, Nakano T, Fukushima H, Inoue T, Tomiwa K, Itoh M
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 2011 巻: 155 ページ: 2832-2837
  • DOI: doi: 10.1002/ajmg.a.34256.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neocortical layer-formation of the human developing brains and lissencephalies: consideration of layer-specific markers expression (2010)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Hanai S, Takashima S, Nakagawa E, Okazaki S, Inoue T, Miyata R, Hoshino K, Akashi T, Sasaki M, Goto Y, Hayashi M, Itoh M
  • 雑誌名: Cereb Cortex 2011 巻: 21 ページ: 588-596
  • DOI: doi:10.1093/cercor/bhq125.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal development of neurons in focal cortical dysplasia: neuronal mis-maturation from an immunohistochemical consideration (2010)
  • 著者名/発表者名: Hanai S, Saito T, Nakagawa E, Arai A, Otsuki T, Sasaki M, Goto Y, Itoh M
  • 雑誌名: Seizure 2010 巻: 19 ページ: 274-279
  • DOI: doi: 10.1016/j.seizure.2010.04.003.
  • 査読あり
• [学会発表] GABAergic interneuron pathology: ARX normal development and its mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Inage Y, Kitamura K, Goto Y, Halliday WC
  • 学会等名: The 10th European Congress of Neuropathology
  • 発表場所: Edingburgh, UK
  • 年月日: 20120605-09
• [学会発表] GABAergic interneurons lead to the epileptogenesis: Interneuron pathology associated with ARX mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Okazaki S, Kawawaki H, Inoue T, Goto Y
  • 学会等名: Symposium 1, Basic Science. The 10th European Congress on Epileptology
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 2012-10-01
• [学会発表] Abnormal maturation of non-dysmorphic neurons in focal cortical dysplasia: immunohistochemical considerations (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Hanai S, Saito T, Nakagawa E, Sasaki M, Otsuki T, Goto Y
  • 学会等名: The 29th International Epilepsy Congress
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 20110828-0901
• [学会発表] Defferent pathophysiology of focal cortical dysplasia IIA and IIB: specific neocortical-layer marker expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara T, Saito T, Otsuki T, Takahashi A, Kaneko Y, Kaido T, Saito Y, Nakagawa E, Sugai K, Sasaki K, Goto Y, Itoh M
  • 学会等名: The 29th International Epilepsy Congress
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 20110828-0901
• [学会発表] ARX contributes to development and differentiation of endocrine cells in human pancreas (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Okazaki S, Miyata R, Inoue T, Masaharu Hayashi M, Goto Y
  • 学会等名: The 93rd Annual Meeting & Expo
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20110604-07
• [学会発表] Neocortical Layer-formation of Human Developing brains and lissencephalies: Consideration of layer-specific marker expression (2010)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Okazaki S, Inoue T, Sasaki M, Goto Y, Hayashi M, Itoh M
  • 学会等名: The 17th International Congress of Neuropathology
  • 発表場所: Salzburg, Austria
  • 年月日: 20100911-15
• [図書] てんかんの病理. 最新医学 別冊. 新しい診断と治療のABC 74. てん かん (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤雅之
  • 総ページ数: 72-82
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 急性脳症の病理. 小児科臨床ピクシス28 急性脳炎・脳症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤雅之
  • 総ページ数: 16-21
  • 出版者: 中山書店